一種藥物組合物在製備治療頭痛藥物中的套用:專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,

《一種藥物組合物在製備治療頭痛藥物中的套用》是通化金馬藥業集團股份有限公司於2013年5月30日申請的專利，該專利的公布號為CN103239691A，授權公布日為2013年8月14日，發明人是朱志傑、劉蘭花、付春輝、陳鳳志、梁星、劉長華、張金、揚俊、王岩峰。該發明屬於醫藥領域。

《一種藥物組合物在製備治療頭痛藥物中的套用》該藥物組合物的處方組成按重量配比如下：川芎40～120份、丹參30～90份、鬱金30～90份、制白附子15～45份、人工牛黃10～30份、天麻30～90份、白芍30～90份、菊花15～45份、白芷30～90份、細辛6～18份、冰片1～3份。對患者頭痛部位、頭痛持續時間、頭痛次數、頭痛強度、均有明顯的治療作用。總有效率達91.67%。

2016年9月，《一種藥物組合物在製備治療頭痛藥物中的套用》獲得第二屆吉林省專利獎優秀獎。

基本介紹

中文名：一種藥物組合物在製備治療頭痛藥物中的套用
申請人：通化金馬藥業集團股份有限公司
申請日：2013年5月30日
申請號：2013102089674
公布號：CN103239691A
公布日：2013年8月14日
發明人：朱志傑、劉蘭花、付春輝、陳鳳志、梁星、劉長華、張金、揚俊、王岩峰
地址：吉林省通化市江南路100-1號
分類號：A61K36/9066(2006.01)I、A61P25/04(2006.01)I、A61P25/06(2006.01)I、A61P29/00(2006.01)I等
代理機構：通化旺維專利商標事務所有限公司
代理人：王偉
類別：發明專利

專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

頭痛是一種常風病、多發病，它是一種原發性顱內外血管運動和神經功能調節失常所引起的復發性慢性疾病，具有病程長，間歇性反覆發作，纏綿難愈等特點，多見於青壯年。結合2013年之前中醫治療頭痛的臨床研究的有關頭痛的方獻資料，頭痛者，特別是諸多原因導致顱內外血管舒縮功能障礙所引起的頭痛（即偏頭痛、頭風發）的發病率逐年上升。據報導，世界各國偏頭痛的平均發病率：成人：男性為9%，女性為16%，兒童：男性為3.4%，女性為4.0%。該病已成為當前威脅人群健康的常見病和多發病。

中國醫學認為，偏頭痛屬“頭風”範疇。對於其發病機理，各家論述較多。《素問.五臟生成篇》日：“頭痛巔疾，下虛上實……《寄生方.頭痛論治》云：“凡頭痛者，血氣俱虛，風寒署濕之邪傷於陽經，伏留不去者，名日：厥頭痛。”《醫宗必讀.頭痛》去：“氣虛頭痛者，是勞動，其脈大，血虛頭痛者，善驚惕，其脈亂。”《景岳全書.頭痛》去：“蓋暫病者，必因邪氣，久病者，必兼無氣……。”

偏頭痛一般為肝虛痰炎鬱結，肝血不足。肝血不足，陰不斂陽，引動肝火，故而出現頭痛、噁心、嘔吐等症狀，元朝名醫朱霞享的《丹溪心法.頭痛》日：“頭痛者多主於痰，痛甚者多火，有可吐者，可下者。”[附錄]“頭痛須用川芎，如不愈各加引經藥。太陽川芎、陽明白芷。少陽柴胡。太陽蒼朮。少陰細辛。厥陰吳茱萸。如肥人頭痛，是溫痰，宜半夏、蒼朮。如瘦人頭痛，是熱，宜制黃芩，防風……。如風熱在上頭痛，宜天麻，蔓荊子、台芎、酒制黃芩……。”清.吳炳《證治心得》：夫頭為天象，六腑清陽之氣，五臟精華這血皆合於此……自內發者氣血痰郁之異，皆能為痛。清.顧松園：《顧氏醫鏡》“深而選者，為頭風，作止不常愈後復發。昔人分偏左痛為血虛，偏右痛為氣熱，仲淳則俱責之血虛。脈象有熱，以養血清熱為主，若治之不急，必致損目。”清.程杏軒《杏軒醫案》“內傷頭痛，時痛時止。究緣煩勞抑鬱，水不涵木，肝風上擾清空，鼓動不定，夫頭痛神煩，倏然而至，迅速莫如風火。但身中陽化內風，非發散而解，寒涼可平，必須陽和庶平風熄。”以上各家所述，頭痛的病機主要在於氣血的變化。

據國際頭痛學會的分類方法，將頭痛分為偏頭痛、緊張性頭痛，簇發性頭痛及陣發性頭痛等13大類，其中以偏頭痛最為常見。頭痛尤其反覆發作的頑固性頭痛給人們帶來很大痛苦。世界各國每年因頭痛造成的工作損失和醫藥耗費是相當可觀的。

中國醫學認為，頭為“諸陽之會”，“清陽之府”，“腦為髓之海”，主要依賴肝腎精血濡養及脾胃運化水谷精微，輸布氣血上充於腦，故內傷頭痛，其發病原因，與肝、脾、腎三髒有關。西方醫學認為，頭痛系顱內外血管舒縮功能障礙所致，在頭痛發作過程中，尤其偏頭痛，一種至今不明物質釋放而引起的連鎖反應。血小板聚集。5-羥色胺和血栓素Ａ₂釋放，激肽的產生和局部無菌性動脈炎，集中表現為血管收縮繼發血管擴張。

儘管頭痛的發病機理仍不十分清楚，但藥物治療仍取得進展，中藥類以活血化瘀，祛風通絡，舒肝理氣為主。西藥類有止痛調節神經及內分泌類藥物、鈣離子通道阻滯劑、非類固醇類抗炎止痛藥物。經過多年研究，該藥物組合物在治療頭痛的套用中，具有治療作用。

發明內容

專利目的

《一種藥物組合物在製備治療頭痛藥物中的套用》目的在於提供上述藥物組合物在治療頭痛方面的新用途。

該藥物組合物的處方組成按重量配比如下：川芎40～120份、丹參30～90份、鬱金30～90份、制白附子15～45份、人工牛黃10～30份、天麻30～90份、白芍30～90份、菊花15～45份、白芷30～90份、細辛6～18份、冰片1～3份。

最佳配比：川芎40份、丹參35份、鬱金35份、制白附子17份、人工牛黃10份、天麻35份、白芍35份、菊花17份、白芷35份、細辛7份、冰片1份。

技術方案

《一種藥物組合物在製備治療頭痛藥物中的套用》通過以下方案予以實施：

①取川芎、丹參依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加熱回流提取3次，依次為2小時、1.5小時、1小時。合併濾液，回收乙醇，濃縮液和藥渣備用。取鬱金、天麻、菊花、制白附子、白芍、細辛、白芷，與川芎、丹參藥渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，時間依次為2小時、1.5小時、1小時。提取液過濾，濃縮。此提取液與上述醇提濃縮液合併，濃縮得浸膏（相對密度1.30～1.35，70℃），乾燥，粉碎，加入人工牛黃、冰片，過80目篩，混勻，藥粉中加入50%乙醇為潤濕劑，制粒，乾燥，整粒。製劑部分按照常規的工藝方法製成其它藥劑學上的任何一種劑型。

②取白芷和1/3量白芍，乾燥，混合，粉碎，過60目篩，備用。將冰片250倍量的純化水加入配液罐中，加入冰片10倍量的倍他環糊精，加熱攪拌使之溶解，55℃保溫。另將冰片用20倍量的95％乙醇溶解，緩慢將冰片溶液加入倍他環糊精溶液中，在不斷攪拌下55℃保溫30分鐘。放出，將冰片包合溶液於10℃以下靜置24小時，沉澱，濾過，過濾，用蒸餾水洗滌得到的沉澱，50℃真空乾燥，過80目篩，備用。

取細辛加水提取揮髮油，所剩藥渣備用，將10倍量的倍他環糊精與細辛揮髮油混合，置膠體磨中，加水進行加液研磨，研磨至混合物呈煉乳狀，細膩無油珠為止，研磨後的細辛揮髮油包合物50℃真空乾燥，過80目篩，備用。取川芎、丹參依次加入70%乙醇8倍量、6倍量、4倍量，加熱回流提取3次，依次為2小時、1.5小時、1小時。合併濾液，回收乙醇，濃縮液和藥渣備用。取鬱金、天麻、菊花、制白附子、2/3白芍與川芎、丹參、細辛藥渣依次加入10倍量、8倍量、6倍量的水煎煮3次，時間依次為2小時、1.5小時、1小時。提取液過濾，濃縮。此提取液與上述醇提濃縮液合併，濃縮得浸膏（相對密度1.30～1.35，70℃），加入白芷及1/3量白芍細粉，混勻，50℃真空乾燥，粉碎，加入人工牛黃，過80目篩，混勻，藥粉中加入50%乙醇為潤濕劑，制粒，乾燥，整粒。加入冰片和細辛包合物，混勻。製劑部分按照常規的工藝方法製成其它藥劑學上的任何一種劑型。

改善效果

《一種藥物組合物在製備治療頭痛藥物中的套用》的優點是：

1、綜合一些傳統方劑的優點，結合臨床實踐，篩選組成可以標本兼顧，爭緩兼治的新方劑。

2、經實驗：溫度為常溫，相對濕度50～60%，穩定性觀察時間為2年，各質量標準考核指標未有明顯變化，證明該品穩定性較好。

3、經藥效學研究結果表明，對小鼠鎮痛、鎮靜作用明顯，毒性低，臨床用藥安全。

4、對患者頭痛部位、頭痛持續時間、頭痛次數、頭痛強度、均有明顯的治療作用。總有效率達91.67%。

權利要求

1.《一種藥物組合物在製備治療頭痛藥物中的套用》其中該組合物各藥味的重量配比如下：川芎40～120份、丹參30～90份、鬱金30～90份、制白附子15～45份、人工牛黃10～30份、天麻30～90份、白芍30～90份、菊花15～45份、白芷30～90份、細辛6～18份、冰片1～3份。

2.根據權利要求1所述的套用，其中該組合物各藥味的重量配比如下：川芎40份、丹參35份、鬱金35份、制白附子17份、人工牛黃10份、天麻35份、白芍35份、菊花17份、白芷35份、細辛7份、冰片1份。

3.根據權利要求1或2所述的套用，其特徵在於所述的頭痛是因情志所傷，肝失疏泄，郁而化火，上擾清空，而發肝陽頭痛。

4.根據權利要求1或2所述的套用，其特徵在於所述的頭痛是因內傷諸疾，導致氣血逆亂、脈絡瘀阻、腦失所養、而發瘀血頭痛。

實施方式

實施例1

川芎200克、丹參180克、鬱金180克、制白附子100克、人工牛黃60克、天麻180克、白芍180、菊花100克、白芷180、細辛40克、冰片6克。

實施例2

川芎240克、丹參200克、鬱金200克、制白附子100克、人工牛黃60克、天麻200克、白芍200、菊花100克、白芷200、細辛40克、冰片6克。

實驗例1

根據頭痛的臨床表現，在做動物藥效學時，選擇了鎮痛、鎮靜、改善小鼠軟腦膜微循環、腦內單胺類遞質含量和對麻醉犬腦血流量、腦血管阻力、血壓、心率、心電圖的影響的實驗，以證明其藥效。

1、對小鼠醋酸扭體反應有明顯的抵製作用，可使扭體次數明顯減少（Ｐ<0.01）。

2、可明顯減少小鼠的自主活動（Ｐ<0.01），並明顯延長戊巴比妥鈉的睡眠時間（Ｐ<0.01）。

3、可明顯延長小鼠對熱板的痛反應時間（Ｐ<0.01）。

4、可明顯改善電刺激後大鼠軟腦膜微循環、使軟腦膜動脈管經明顯擴張（Ｐ<0.01），使軟腦膜恢復血流的毛細血管數明顯增多（Ｐ<0.01）。

5、可明顯減少小鼠腦內ＮＥ、ＤＡ、５-ＨＴ的含量（Ｐ<0.05）。

6、能明顯增加麻醉犬腦血流量（Ｐ<0.01），明顯降低腦血管陰力（Ｐ<0.01），大劑量組亦能降低血壓、減慢心率，各給藥組對心電圖均無明顯影響。

動物急性毒性試驗：經小鼠最大耐受量試驗，其最大耐受量>92.76克生藥/千克（相當臨床成人一日用藥量的501倍）。

長期毒性試驗：取Wistar大鼠每日灌服，劑量為3.71克生藥/千克（相當臨床推薦劑量的20倍），10.05克生藥/千克（相當臨床推薦劑量的54.2倍），對照組給以蒸餾水。每日一次，連續給藥28天，按規定檢查各項指標，均未見明顯改變。表明該藥臨床套用有較大的安全性。

實驗例2

臨床試驗：因情志所傷，肝失疏泄，郁而化火，上擾清空，而發肝陽頭痛：中醫臨床表現：反覆發作或持續性頭痛：疼痛部位在額顳、前、巔頂、後枕、或左或右輾轉不定；疼痛的性質多為跳痛、刺痛、脹痛、昏痛、隱痛或頭痛如裂；頭痛發作和持續時間長短不一，可以數分鐘到數日不等。

因內傷諸疾，導致氣血逆亂、脈絡瘀阻、腦失所養、而發瘀血頭痛：中醫臨床表現：頭部脹痛或跳痛，以額顳部疼痛多見，或眩暈、情緒不暢，或正值月經期頭痛加重，或心煩易怒，夜寐不安，口乾口苦，舌質紅，苔黃，脈弦或弦細數。

西醫診斷標準：普通型偏頭痛。（1）反覆發作性頭痛，每次發作的性質和過程相似，至少發作5次以上，發作間歇期正常。（2）發作前不伴有先兆症狀。（3）發作性頭痛至少有下列各項中的二項①位於一側。②波動性③輕度頭痛：不影響工作；中度頭痛：頭痛時影響工作；嚴重頭痛：發病時必須臥床。④登樓梯或相似的日常體力活動後頭痛加重。（4）伴隨症狀：頭痛時噁心嘔吐，畏光畏聲等必備一項或一項以上。（5）頭痛發作持續在4～72小時（未經治療或治療不滿意者）。

排除病例標準：（1）雖有頭痛，但作為其它病1個症狀出現，如高血壓、腦外傷綜合徵及腦內器質性病變等患者，（例如：腦中風、腦腫瘤、頭痛性癲癇、神經痛等）。（2）年齡小於18歲或大於65歲者，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質及對該藥過敏者。（3）合併有心血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者。

病例選擇標準：符合頭痛診斷標準及中醫辯證標準的患者300例。其中男性105例，女性195例，男、女患者比例約為1:1.86，年齡在18～30歲之間的患者81例，約占27%，年齡在31～40歲之間的患者115例，約占38%，年齡在41～50歲之間的患者72例，約占24%，年齡在51～60歲之間的患者27例，約占9%，年齡在61～65歲之間的患者5例，約占2%。

治療方法：對確診為肝陽頭痛、瘀血頭痛的患者，給予該發明的治療頭痛疾病的藥物服用，一日三次，一次1.2克，飯後15分鐘用溫開水送服，2周為一療程，病情就能夠得至有效控制並達到治癒的目的。

注意事項：在服藥期間忌辛、辣、油膩食物以及茶葉和菸酒。

療效判定標準：

1、臨床控制：療程結束無發作性頭痛症狀即為療程結束後臨床控制，療程結束無發作性頭痛症狀、隨方四周無復發即為臨床療效的臨床控制。

2、顯效：療程結束及隨訪4周頭痛積分減少≥50%，為療程結束後及臨床療效的顯效。

3、有效：療程結束及隨訪4周頭痛積分減少>20%～50%（不含50%），為療程結束後及臨床療效的有效。

4、無效：療程結束及隨訪4周頭痛積分減少≤20%，為療程結束後及臨床療效的無效。

註：療程療效指服藥兩周后的療效，臨床療效指療程結束並隨訪4周后的療效。

頭痛療效評定標準：以尼莫地平方法，參照1992年7月國家中醫藥管理局全國腦病急症協作組討論制定“頭風診斷與療效評定標準”判定頭痛療效。

頭痛療效＝（治療前頭痛積分-治療後頭痛積分）/治療前頭痛積分×100%。

肝陽頭痛治療結果：該組患者300例
治療結果	臨床控制	顯效	有效	無效	總有效率
人數	67	80	128	25	/
百分比	22.33	26.67	42.67	8.33	91.67

瘀血頭痛治療結果：該組患者230例
治療結果	臨床控制	顯效	有效	無效	總有效率
人數	51	63	97	19	/
百分比	22.17	27.39	42.17	8.26	91.74

由上述臨床療效情況統計可知：該發明的藥物對肝陽頭痛和瘀血頭痛具有較高的療效。

榮譽表彰