一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法

《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》是吉林省遼源亞東藥業股份有限公司於2003年10月30日申請的專利，該專利的公布號為CN1221278C，授權公布日為2005年10月5日，發明人是趙玉龍。

《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》其腦安製劑由以下重量配比的原料製成：川芎25-65%、當歸20-45%、人參2-6%、紅花10-30%、冰片0.02-0.29%，該方法主要是將川芎、當歸以及人參用滲漉法提取，取代了現有技術的高溫回流法和人參的直接入藥法，紅花用75-80℃溫水浸泡法提取替代了水煮法，最後將滲漉液與紅花的提取液合併，減壓回收，高壓濃縮後進入氣流乾燥設備乾燥，氣流乾燥法取代了真空乾燥法，最後將藥粉與冰片細粉混合，加入藥用輔料，製成劑型。用《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》方法製得的腦安製劑，對增加腦血流量、降低腦血管阻力效果明顯，可明顯抑制體內外血栓的形成，同時有明顯的鎮痛作用，服用量低，藥效好，節約能源。

2020年7月14日，《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。

基本介紹

• 中文名：一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法
• 申請人：吉林省遼源亞東藥業股份有限公司
• 申請日：2003年10月30日
• 申請號：2003101032177
• 公布號：CN1221278C
• 公布日：2005年10月5日
• 發明人：趙玉龍
• 地址：吉林省遼源市友誼大路33號
• Int. Cl.：A61K35/78；A61K31/045；A61K9/16；A61K9/20；A61K9/48；A61P9/10；A61P25/06
• 代理機構：北京集佳智慧財產權代理有限公司
• 代理人：宋冬濤
• 類別：發明專利

專利背景

中風病直接威脅著人體的健康，特別對於中老年群體，由於沒有有效的治療藥物，導致人體癱瘓從而喪失生活能力。絕大多數的病因是由於人體腦血管阻力增大、腦血流量不通暢以及血小板的聚集作用，造成對人體中軀神經的影響，導致人體運動機能失調，在中風病的預防期、治療期以及恢復期的治療過程中，需要藥品有效的促進人體血液循環，降低腦血管阻力、增加腦血流量、抑制血栓形成，減少後遺症發生。可現有治療中風病的藥品難以滿足市場需求，中風病由於人體體內寒熱不適而至，需要中西醫結合治療，很多中藥製劑由於其製備工藝方法上的種種缺陷，導致藥效不明顯，藥品的非藥用成分含量過多，有藥效的揮發性物質損失較大，其結果是服用量大，療效不明顯，治癒率低，藥品性能欠佳。

發明內容

專利目的

《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》提供一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法，由該發明方法製得的腦安製劑，能顯著的降低腦血管阻力，增加腦血流量，對血壓及心率無明顯影響，使體內血栓長度縮短、血栓濕重及血栓乾重減少，可以抑制血小板聚集，有明顯的鎮痛作用。腦安製劑藥效明顯，治癒率高，服用量低，最大耐受量高，有顯著的療效，毒性低，在製造時環節可以節約大量的能源。

技術方案

《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》腦安製劑按下列重量份數的組份配比：川芎25-65％、當歸20-45％、人參2-6％、紅花10-30％、冰片0.02-0.29％，其腦安製劑的製作方法按以下工藝進行，（1）冰片處理：將冰片研磨成細粉；（2）藥品滲漉液的製作：將川芎、當歸以及人參粉碎成粗粉後，以85％乙醇浸潤0.5-2小時，將完全濕潤藥材分層緊密投放在滲漉桶內至2/3-3/4，自滲漉桶上部加入85％乙醇，打開滲漉桶下口，使滲漉液以每分1-10毫升速度流出，第一桶滲漉液自同法裝備藥材的第二桶上部進入，收集第二桶滲漉液，滲漉液為藥材量的4-8倍；（3）紅花提取液的製作：將紅花加3-8倍量水，於75-80℃浸泡2次，每次0.5-2小時，過濾，減壓濃縮至相對密度1.0-1.2，冷卻，加入乙醇至含醇量為60％-80％，放置12-24小時，過濾；（4）藥液乾燥：將（2）中的川芎、當歸以及人參滲漉液與（3）中的紅花提取液合併，減壓回收乙醇至密度為1.0-1.2，高壓將濃縮後藥液送入氣流乾燥設備，利用熱空氣快速乾燥，得到乾燥藥粉；（5）將氣流乾燥得到的藥粉與冰片細粉混合，加入藥用輔料，製成各種劑型。

該腦安製劑進行了大量的動物藥理試驗、動物急性毒性試驗、動物長期毒性試驗、治療中風病臨床試驗以及治療偏頭痛臨床試驗，對該藥治療中風病人提供了科學而客觀的依據。其試驗方法和結果分別如下：

1、腦安滴丸動物毒性及最大耐受量試驗

試驗目的：通過對小鼠灌胃給藥進行急性毒性試驗，觀察腦安滴丸的急性毒性反應，為臨床套用提供毒理學研究的試驗依據。

試驗藥物：腦安滴丸

來源：吉林省遼源亞東藥業股份有限公司提供，批號：981201。

試驗動物：昆明種小鼠，體重：18-22克，雌雄各半，由白求恩醫科大學動物部提供，質量合格證號：970101033。

試驗方法：經予試，給昆明種小鼠以最大濃度40％，最大體積40毫升/千克一次灌服無一例死亡，未測出LD₅₀，故進行最大耐受量（MTD）測定。

取昆明種小鼠20隻，雌雄各半，雄性體重為：19.2±1.1克，雌性體重為：19.1±0.8克，禁食12小時，自由飲水。一日內一次灌服腦安滴丸混懸液16克/千克，小鼠給藥後按常規飼養，觀察7天，未見動物死亡及出現明顯毒性反應，體重變化如表1：

腦安滴丸動物毒性及最大耐受量試驗表1

推算最大耐受量（MTD）相當於臨床用藥倍數的計算方法。最大耐受量的計算：MTD＝最大濃度×給藥容積×給藥次數＝40克/100毫升×40毫升/千克＝16克/千克；相當於成人臨床用藥倍數的計算MTD÷{成人（60克）每日服用量/60千克}＝16/（1.3/60）＝738.5（倍）；成人（60千克）每日服用量＝0.05/×丸13丸×2次＝1.3次

試驗結論：腦安滴丸對小鼠的急性毒性試驗，未測出LD₅₀，其灌胃給藥的最大耐受量為16克/千克，相當於人臨床用藥的738.5倍，而現有治療說明該藥物毒性小，是一種較安全的藥物。

2、腦安滴丸對動物腦血流量、腦血管阻力及抗血小板聚集作用、鎮痛作用以及鎮靜作用的影響試驗。

試驗藥物：腦安滴丸，由吉林省遼源業東藥業股份有限公司提供，批號：981201。腦安膠囊，由吉林省遼源亞東藥業股份有限公司提供，批號：980801。阿司匹林，由黑龍江省醫藥工業實驗廠提供，批號：980105。

試驗儀器：多道生理記錄儀，RM6000型，日本光電產品。電磁流量計，MFV-1100型，日本光電產品。實驗性體內血栓形成測定儀，BT87-3型，包頭醫學院心血管研究室產品，體外血栓形成測定儀，LBY-S5型，北京普利生產品。血小板聚集儀，LBY-NJ2，北京普利生產品。

試驗動物：健康成年雜種犬，體重14.5～20.0千克，雌雄兼用，由白求恩醫科大學動物部提供。Wistar大鼠，體重200-250克，雌雄兼用，由白求恩醫科大學動物部提供，質量合格證號970101010。

試驗方法：

1）醉家犬腦血流量及腦血管阻力的測定

取家犬20隻，隨機分為4組，每組家犬各5隻。第一組為空白對照組，給等容積生理鹽水，第二組為陽性對照藥（腦安膠囊100.3毫克，相當於臨床用藥量2倍），第三、四組分別為腦安滴丸劑、高劑量組，給藥劑量分別為80.2毫克/千克、160.4毫克/千克，相當於人臨床用藥的量2倍、4倍。將家犬用3％戊巴比妥鈉（30毫克/千克）靜脈麻醉後固定於實驗台上，剪頸部毛後，切開頸部皮膚，氣管插管，鈍性分離頸內動脈及頸外動脈，結紮頸外動脈起始部，取一測頸內動脈插入與血壓放大器（AP-6125）相連的動脈血管，以記錄血壓；取另一側頸內動脈，套入電磁流量計探頭（MF-27）型，記錄頸動脈流量，連線心電肢體導聯，通過心電放大器（AC-601G）記錄II導聯心電圖；以公式計算腦血管阻力。各項手術及插管操作完成及各項指標記錄無誤後，穩定20分鐘，記錄各項指標，作為藥前值。沿上腹正中線切開複壁10厘米，行止血處理後輕輕提出十二指腸，經十二指腸給予試驗藥物。於給藥後15、30、45、60、90、120、150、180、210、240分鐘進行記錄。結果如下：

對腦血管阻力的影響表1

對腦血流量(ml/min/100g)的影響表2

試驗結果：腦安滴丸（80.2毫克/千克）組於給藥後90分可降低腦血管阻力（P＜0.01），腦安滴丸（160.4毫克/千克）組自給藥後60-150分可顯著降低腦血管阻力（P＜0.05，P＜0.01）。陽性對照藥腦安膠囊的作用與腦安滴丸組相似，從表1可見。腦安滴丸（80.2毫克/千克、160.4毫克/千克）組與對照組比較，在給藥後90分，具有增加腦血流量的作用（P＜0.05），腦安膠囊組也表現出相似的作用。從表2可見。對血壓及心率無明顯影響。

2）大鼠體內血栓形成實驗

取雄性大鼠40隻，隨機分為4組，每組10隻，分組為生理鹽水對照組，腦安滴丸低、高劑量組（266.7毫克/千克，533.3毫克/千克，分別相當於人臨床用藥量的2倍、4倍），陽性對照藥腦安膠囊（333.3毫克/千克，相當於人臨床用藥量的2倍）。將各組動物灌餵給藥（生理鹽水對照組給予等容積生理鹽水），每天一次，連續給藥7天，末次給藥後1小時，將動物用10％水合氯醛0.3克/千克體重麻醉後固定，分離左側頸總動脈，在血栓儀上以2mA電流刺激血管7分鐘之後，記錄血栓形成時間。

腦安滴丸對大鼠體內血栓的影響表3

可見，腦安滴丸給藥高、低劑量（533.3毫克/千克，266.7毫克/千克）組均可延緩體內血栓形成，呈一定的量效關係，與對照組比較具有明顯的統計學意義，腦安膠囊亦具有延長血栓形成作用，見表3。

3）大鼠體外血栓形成實驗

動物分組、給藥及麻醉同上，將大鼠固定後，自腹主動脈取血1.8毫升，即刻放入矽膠管中，並將其放入已恆溫37℃的體外血栓形成儀中，轉動15分鐘後，取出血栓，測量其長度、濕重及乾重。

腦安滴丸對大鼠體外血栓的影響表4

實驗結果：腦安滴丸高低劑量組可劑量依賴性使體內血栓長度縮短、血栓長度縮短、血栓濕重及血栓乾重減少，與生理鹽水組相比較，具有明顯統計學意義，陽性藥腦安膠囊亦可產生上述作用，見表4。

該藥品也做了抗血小板聚集作用、鎮痛作用對戊巴比妥鈉闕下催眠劑量的影響實驗，實驗結果表明，腦安滴丸具有明顯的抗血小板聚集作用，並具有明顯鎮痛作用，對戊巴比妥鈉闕下催眠作用無顯著影響。

該藥品經過觀察及測定大鼠長期灌胃給予腦安滴丸是否有毒性反應，為臨床長期用藥的安全性提供了試驗依據。

該腦胺製劑通過臨床試驗，臨床系統觀察腦安滴丸治療住院或門診典型病人中風病恢復期的有效性和安全性。共觀察氣虛血淤患者160例，觀察組與對照組各60例，開放組40例，三組病人在性別分布、年齡分布、病程分布、語言功能、眼征方面、上肢癱、下肢癱、趾癱水平、病情分布分級水平中醫證候半身不遂、偏身麻術、面色晃白、汗自出、便溏、綜合功能水平比較均無差異，具有可比性，治療組總有效率93.35％，愈顯率50.00％，對照組總有效率85.67％，愈顯率為18.33％，開放組總有效率87.50％，愈顯率45.00％，經RADIT分析三組比較總有效率有極顯著性差異，治療組及開放組療效明顯優於對照組，在改善下肢癱、上肢癱方面，治療組及開放組療效明顯優於對照組，在語言障礙、而癱、趾癱、指癱、綜合功能水平、病情程度上可以明顯改善，但與對照組相比無顯著性差異，在中醫症候方面，效果較明顯，在中醫症候起效時間方面明顯短於對照組。統計學表明，該藥物在安全性方面是安全可靠的。

改善效果

1、藥效學方面的優勢有，A、該腦安製劑降低血管阻力、增加腦血流量作用明顯；B、對體內外血栓形成抑制作用明顯；C、具有明顯的鎮痛作用；2、毒理學方面的優勢有，其最大耐受量明顯高，毒性明顯降低，其最大耐受量由原來的3.8克/千克提高至16克/千克；3、臨床療效好，治療中風率的有效率由原來的85.67％提高到93.35％，治療偏頭痛的有效率為88.33％，而原來產品治療偏頭痛的作用不明顯；4、服用量由原來的0.8克/次降低到0.32克/次；5、製劑量的檢測，其製劑成品的阿魏酸含量由原來的0.015％提高到0.517％以上；6、《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》使用的氣流乾燥法較以前的真空乾燥法有效的保證了藥品的質量，無焦化現象，節約了能源。

技術領域

《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》涉及一種可以治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法。

權利要求

1.一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法，所述腦安製劑按下列重量份配比製成：川芎25-65％、當歸20-45％、人參2-6％、紅花10-30％、冰片0.02-0.29％，其特徵在於所述腦安製劑的製備方法為：（1）冰片處理：將冰片研磨成細粉；（2）藥品滲漉液的製作：將川芎、當歸以及人參粉碎成粗粉後，以85％乙醇浸潤0.5-2小時，將完全濕潤藥材分層緊密投放在滲漉桶內至2/3-3/4，自滲漉桶上部加入85％乙醇，打開滲漉桶下口，使滲漉液以每分1-10毫升速度流出，第一桶滲漉液自同法裝備藥材的第二桶上部進入，收集第二桶滲漉液，滲漉液為藥材量的4-8倍；（3）紅花提取液的製作：將紅花加3-8倍量水，於75-80℃浸泡2次，每次0.5-2小時，過濾，減壓濃縮至相對密度1.0-1.2，冷卻，加入乙醇至含醇量為60％-80％，放置12-24小時，過濾；（4）藥液乾燥：將（2）中的川芎、當歸以及人參滲漉液與（3）中的紅花提取液合併，減壓回收乙醇至密度為1.0-1.2，高壓將濃縮後藥液送入氣流乾燥設備，利用熱空氣快速乾燥，得到乾燥藥粉；（5）將氣流乾燥得到的藥粉與冰片細粉混合，加入藥用輔料，製成顆粒劑、片劑、滴丸劑或膠囊。

實施方式

一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑及製備方法，製作腦安製劑的主要原料按下列重量份數的組份配比：川芎25-65％、當歸20-45％、人參2-6％、紅花10-30％、冰片0.02-0.29％，該實施例可以這樣取量：取川芎154克、當歸123克、人參15克、紅花77克、冰片0.15克，並按以下工藝方法製作：

（1）冰片處理：將冰片研磨成細粉；

（2）藥品滲漉液的製作：將川芎、當歸以及人參粉碎成粗粉後，以85％乙醇浸潤1.5小時，將完全濕潤藥材分層緊密投放在滲漉桶內至3/4，自滲漉桶上部加入85％乙醇，打開滲漉桶下口，使滲漉液以每分2毫升速度流出，第一桶滲漉液自同法裝備藥材的第二桶上部進入，收集第二桶滲漉液，滲漉液為藥材量的8倍；

（3）紅花提取液的製作：將紅花加6倍量水，於75-80℃浸泡2次，第一次1小時，第二次0.5小時，過濾，減壓濃縮至相對密度1.0-1.2小時，冷卻，加入乙醇至含醇量為60％-80％，放置12-24小時，過濾；

（4）藥液乾燥：將（2）中的川芎、當歸以及人參滲漉液與（3）中的紅花提取液合併，減壓回收乙醇至密度為1.0-1.2，高壓將濃縮後藥液送入氣流乾燥設備，利用熱空氣快速乾燥，得到乾燥藥粉；

（5）將氣流乾燥得到的藥粉與冰片細粉混合，裝入膠囊即可製成腦安膠囊。

將經過氣流乾燥得到的藥粉與冰片細粉混合後，加入藥用輔料，製成顆粒，乾燥後分裝即可製成腦安顆粒劑。

將製成的顆粒，壓製成片即可製成腦安片劑。

將混合藥粉加入藥用輔料，即可製成臨床可接受的其它腦安製劑。

由於製造該藥品的配料純屬中藥製劑，紅花的藥用部分是花瓣，細胞壁較薄，不宜久煮，原有方法使用的是水煎煮法，《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》使用溫浸法減少了非藥用成分的溶出，人參的有效成分是人參皂苷，原有工藝使用的是粉碎直接入藥法，大量非藥用成分不能祛除，增加了服用量，而《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》使用了乙醇滲漉提取法，減少了服用量，川芎和當歸中含有易揮發成分，現有工藝使用的是熱回流法，引起揮發性成分的損失，《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》使用了重滲漉法，保存了揮發性成分，降低了服用量，阿魏酸含量高。該產品的乾燥工藝較先前技術有大的改進，原有工藝使用的是真空乾燥法，容易使藥液受熱不均而發生焦化現象，使熱敏性成分損失較大，其工時也較長，現有工藝使用的是氣體乾燥技術，將藥液噴成霧滴，分散在熱氣流中，蒸發乾燥，時間短，乾燥充分，降低了成本。

同時，《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》經過多重動物試驗，用麻醉家犬法測定腦血流量及腦血管阻力，觀察腦安製劑對腦血流量及腦血管阻力的影響，用大鼠灌胃給藥法做體內血栓形成實驗，將大鼠置入體外血栓形成儀中做體外血栓形成實驗，用小鼠做抗血小板聚集試驗、鎮痛試驗以及鎮靜試驗。經過多方試驗，結果表明，腦安製劑明顯增加腦血流量、降低腦血管阻力、對心率、血壓等無明顯影響，可明顯抑制大鼠體內、體外血栓的形成，並具有抗血小板聚集作用，同時有明顯的鎮痛作用，服用量低，藥效明顯。

榮譽表彰

2020年7月14日，《一種治療中風和偏頭痛的腦安製劑的製備方法》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。