一種治療頭痛藥物的生產方法:專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術

《一種治療頭痛藥物的生產方法》是江蘇濟川製藥有限公司於2007年9月18日申請的專利，該專利的公布號為CN101130055，申請號為2007101521415，授權公布日為2008年2月27日，發明人是曹龍祥、李昌龍、田剛。

《一種治療頭痛藥物的生產方法》涉及一種治療頭痛的藥物及其生產方法。該藥物可用於治療頭痛，尤其是血管神經性頭痛。該發明藥物與直接煎煮的湯劑相比，通過各生產工藝步驟的合理組合，獲得不僅能提高產品的穩定性和服用順應性，而且產品有效成分提取更完全、顯著提高療效的令人驚奇的效果。

2018年12月20日，《一種治療頭痛藥物的生產方法》獲得第二十屆中國專利優秀獎。

基本介紹

中文名：一種治療頭痛藥物的生產方法
公布號：CN101130055
授權日：2008年2月27日
申請號：2007101521415
申請日：2007年9月18日
申請人：江蘇濟川製藥有限公司
地址：江蘇省泰興市大慶西路寶塔灣
發明人：曹龍祥、李昌龍、田剛
Int.Cl.：A61K36/9068(2006.01)；A61K9/16(2006.01)；A61K47/40(2006.01)；A61P25/04(2006.01)
類別：發明專利

專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

頭痛是臨床上最為常見的病症之一，可見於多種急慢性疾病。截至2007年9月，各種類型的頭痛已經成為中國國內外神經科學家的主要興趣。中國國內外醫學家在頭痛的發病機理及有效藥物的研究方面，做了大量的工作，也取得了長足的進步，但問題尚未解決，離臨床要求相距甚遠。因此，對於開發祖國傳統醫學中的寶藏，並採用現代科學方法，對其進行全面的研究，以開發一個治療頭痛的有效藥物，使得祖國傳統醫學發揚光大，並造福於全人類，是十分必要的。

發明內容

專利目的

《一種治療頭痛藥物的生產方法》目的旨在提供一個安全、有效的治療頭痛的特效藥物，並且符合現代臨床用藥需求的現代藥物製劑。

作為《一種治療頭痛藥物的生產方法》另一目的，還涉及一種治療頭痛的藥物，由上述所述生產方法製備得到的。

作為《一種治療頭痛藥物的生產方法》另一目的，還涉及上述所述藥物在製備治療頭痛、尤其是血管神經性頭痛的藥品中的用途。

技術方案

《一種治療頭痛藥物的生產方法》提供一種治療頭痛藥物的生產方法，其中所述藥物按重量份計算含如下原料藥：黃芩56份，川芎37份，當歸37份，防風37份，白芷37份，麥冬37份，羌活37份，獨活37份，蒼朮37份，菊花19份，蔓荊子19份，細辛11份，甘草11份，生薑4～7份，其特徵在於包含如下步驟：（1）川芎、當歸、防風、白芷、細辛、羌活、獨活、蒼朮、菊花和蔓荊子提取揮髮油；（2）步驟（1）提取後的藥渣用適當濃度的乙醇作為溶劑進行提取，得到醇提物；（3）步驟（2）提取後的藥渣與麥冬、黃芩、甘草和生薑用水作為溶劑進行提取，所得水提物用乙醇進行醇沉處理，除去不溶物，得到水提醇沉物；（4）合併步驟（1）所得到的揮髮油、步驟（2）所得到的醇提物和步驟（3）所得到的水提醇沉物。

其中，上述所述的生產方法中，所述的揮髮油製取可以通過中藥領域中常規的技術進行提取，例如水蒸氣蒸餾法、壓榨法或者超臨界提取法等，《一種治療頭痛藥物的生產方法》優選用水蒸氣蒸餾法進行提取。

上述提取揮髮油後的藥渣，用適當濃度的乙醇作為提取溶劑進行提取，得到醇提物。需要說明的是，對於該領域的普通技術人員來說，很顯然，除可用乙醇作為提取溶劑外，還可以選用其它有機溶媒，例如甲醇、丙酮等，作為提取溶劑。《一種治療頭痛藥物的生產方法》優選用乙醇作為提取溶劑。其中，乙醇濃度沒有特別限制，一般為50％～95％，其中優選為60％～90％。並且，提取方法可以為該領域中一般的提取方法，例如回流提取、滲漉提取等。作為《一種治療頭痛藥物的生產方法》優選方案之一，用回流提取法進行提取。

上述所述的生產方法，其中步驟（3）所述的水提取，對該領域的技術人員來說，除水外，選用含低濃度醇的醇水溶媒，如1％～20％乙醇溶液，作為提取溶劑，顯然也可以取得發明效果。作為《一種治療頭痛藥物的生產方法》優選實施方案，優選用水作為溶媒進行提取。

其中，所述的水提取，可以為該領域中常規的水提取方法，例如浸泡提取、煎煮提取等。《一種治療頭痛藥物的生產方法》優選採用煎煮提取法。

上述所述的提取方法，其中，提取次數、提取時間，以及溶劑用量等，沒有特別限制。對該領域技術人員來說，通過簡單試驗確定合適的提取次數、提取時間、溶劑用量以及提取溫度等工藝參數，以獲得需要的提取效果，屬於一般技術手段。

上述所述的生產方法，其中步驟（3）所述醇沉處理，以除去澱粉、多糖等雜質。水煮醇沉工藝對該領域技術人員來說屬於常規技術手段。作為《一種治療頭痛藥物的生產方法》優選實施方案，優選醇沉濃度為60％～80％。

其中，上述所述的生產方法，其中步驟（4）中，各部位的組分混合，可以根據需要選用合適的方式進行混合均勻。例如，可以將所得到的醇提物和水提醇沉物去除溶劑後，與所得的揮髮油進行混合均勻。

作為《一種治療頭痛藥物的生產方法》優選實施方案，將所述的揮髮油通過β-環糊精包合後得到包合物再與其它組分混合。所述的包合方法，可以為該領域中常規的方法。其中，優選所述的β-環糊精包合方法包括如下步驟：（1）揮髮油溶於乙醇中成揮髮油溶液；（2）β-環糊精加水於40～60℃保溫攪拌下使溶解；（3）在保溫攪拌下將步驟（1）的揮髮油溶液滴於步驟（2）的β-環糊精溶液中，繼續保溫攪拌後，於2～6℃冷藏，收集沉澱物。所得到沉澱物低溫乾燥後，粉碎，得到的細粉再與其它組分混合。

作為《一種治療頭痛藥物的生產方法》優選實施方案之一，《一種治療頭痛藥物的生產方法》提供一種治療頭痛藥物的生產方法，其中所述藥物含如下原料藥：黃芩140.0克，川芎92.5克，當歸92.5克，防風92.5克，白芷92.5克，麥冬92.5克，羌活92.5克，獨活92.5克，蒼朮92.5克，菊花47.5克，蔓荊子47.5克，細辛27.5克，甘草27.5克，生薑13.8克，其特徵在於包含如下步驟：（1）川芎、當歸、防風、白芷、細辛、羌活、獨活、蒼朮、菊花和蔓荊子用水蒸氣蒸餾提取揮髮油；（2）步驟（1）提取後的藥渣用85％的乙醇作為溶劑進行回流提取，得到醇提藥液；（3）步驟（2）提取後的藥渣與麥冬、黃芩、甘草和生薑用水作為溶劑進行煎煮提取，提取液濃縮後加乙醇使藥液含醇量為70％，靜置後除去不溶物，得到水提醇沉藥液；（4）將步驟（2）所得到的醇提藥液和步驟（3）所得到的水提醇沉藥液合併，回收乙醇，濃縮至浸膏，再與步驟（1）所得到的揮髮油混合。

其中，所述的生產方法，其中步驟（4）中，所述的揮髮油通過包括如下步驟的方法製成β-環糊精包合物後，再與其它組分混合：（1）揮髮油溶於乙醇中成揮髮油溶液；（2）β-環糊精加水於40～60℃保溫攪拌下使溶解；（3）在保溫攪拌下將步驟（1）的揮髮油溶液滴加到步驟（2）的β-環糊精溶液中，繼續保溫攪拌後，於2～6℃冷藏，收集沉澱物。

其中，還優選上述所述藥物，如果需要，加入藥學上可接受的輔料，製成顆粒。其中，所述的輔料，可以根據需要選用合適的藥用輔料，例如填充劑或稀釋劑、矯味劑等。這屬於該領域的一般知識。

《一種治療頭痛藥物的生產方法》通過藥物合理配伍，並運用現代藥學技術，通過對原藥材進行揮髮油提取、醇提取、水提醇沉等工藝步驟，通過各工藝步驟的合理組合，意外地發現，不僅能提高產品的穩定性和服用順應性，而且有效成分提取更完全，療效更佳。《一種治療頭痛藥物的生產方法》生產方法工藝穩定，適於工業化大生產需求。

《一種治療頭痛藥物的生產方法》方法生產的藥物，經過小鼠急性毒性試驗，最大耐受量試驗表明，該品對小鼠灌胃的最大耐受量大於192克生藥/千克，超過臨床上人服用劑量的560倍。說明其臨床套用安全。

改善效果

通過熱板和醋酸扭體實驗，《一種治療頭痛藥物的生產方法》藥物具有較強的鎮痛作用；通過協同戊巴比妥鈉催眠實驗，該發明藥物具有一定的鎮靜作用；同時該發明藥物還可以改善血瘀大鼠的血液流變學，降低全血粘度。因此，《一種治療頭痛藥物的生產方法》藥物對頭痛具有綜合性治療作用。與湯劑相比，該發明藥物在多數實驗中療效顯著優於湯劑，表明該發明通過各工藝步驟的合理組合，獲得不僅能提高產品的穩定性和服用順應性，而且有效成分提取更完全、療效顯著提高的令人驚奇的效果。

技術領域

《一種治療頭痛藥物的生產方法》涉及一種治療頭痛藥物及其生產方法，所述藥物按重量份計算含如下原料藥：黃芩56份，川芎37份，當歸37份，防風37份，白芷37份，麥冬37份，羌活37份，獨活37份，蒼朮37份，菊花19份，蔓荊子19份，細辛11份，甘草11份，生薑4～7份。該藥物具有治療頭痛的作用，尤其是血管神經性頭痛。屬於醫藥領域。

權利要求

1.《一種治療頭痛藥物的生產方法》所述藥物按重量份計算含如下原料藥：黃芩56份，川芎37份，當歸37份，防風37份，白芷37份，麥冬37份，羌活37份，獨活37份，蒼朮37份，菊花19份，蔓荊子19份，細辛11份，甘草11份，生薑4～7份，其特徵在於包含如下步驟：（1）川芎、當歸、防風、白芷、細辛、羌活、獨活、蒼朮、菊花和蔓荊子提取揮髮油；（2）步驟（1）提取後的藥渣用適當濃度的乙醇作為溶劑進行提取，得到醇提物；（3）步驟（2）提取後的藥渣與麥冬、黃芩、甘草和生薑用水作為溶劑進行提取，所得水提物用乙醇進行醇沉處理，除去不溶物，得到水提醇沉物；（4）合併步驟（1）所得到的揮髮油、步驟（2）所得到的醇提物和步驟（3）所得到的水提醇沉物。

2.根據權利要求1所述的生產方法，其中步驟（1）所述的揮髮油是用水蒸氣蒸餾提取。

3.根據權利要求1-2所述的生產方法，其中步驟（2）所述的提取為回流提取，所述的乙醇濃度為60％～90％。

4.根據權利要求1-3所述的生產方法，其中步驟（3）所述的提取為煎煮提取。

5.根據權利要求1-4所述的生產方法，其中步驟（3）所述醇沉處理的醇沉濃度為60％～80％。

6.根據權利要求1-5所述的生產方法，其中步驟（4）中，將所述的揮髮油通過β-環糊精包合後，再與其它組分混合。

7.根據權利要求6所述的生產方法，其中所述的β-環糊精包合包括如下步驟：（1）揮髮油溶於乙醇中成揮髮油溶液；（2）β-環糊精加水於40～60℃保溫攪拌下使溶解；（3）在保溫攪拌下將步驟（1）的揮髮油溶液滴於步驟（2）的β-環糊精溶液中，繼續保溫攪拌後，於2～6℃冷藏，收集沉澱物。

8.權利要求1-7任一項所述生產方法製得的藥物。

9.根據權利要求8所述的藥物，其中如果需要，加入藥學上可接受的輔料，製成顆粒。

10.權利要求8-9所述藥物在製備治療頭痛、尤其是血管神經性頭痛的藥品中的用途。

實施方式

實施例1

黃芩140.0克，川芎92.5克，當歸92.5克，防風92.5克，白芷92.5克，麥冬92.5克，羌活92.5克，獨活92.5克，蒼朮92.5克，菊花47.5克，蔓荊子47.5克，細辛27.5克，甘草27.5克，生薑13.8克。其中：

（1）取川芎、當歸、防風、白芷、細辛、羌活、獨活、蒼朮、菊花和蔓荊子用水蒸氣蒸餾提取揮髮油；將製得的揮髮油按下述方法製成β-環糊精包合物。

揮髮油的β-環糊精包合方法：取揮髮油1毫升，溶於4毫升乙醇中，另取β-環糊精5克，加水125毫升，於55℃保溫攪拌下使溶解，在保溫攪拌下將上述的揮髮油溶液緩慢滴加到β-環糊精溶液中，滴加完後繼續保溫攪拌30分鐘後，於4℃冷藏一天，濾過，抽乾後40℃乾燥，研成細粉，即得。

（2）步驟（1）提取後的藥渣，加8倍量85％的乙醇作為溶劑進行回流提取2小時，濾過，得到醇提藥液備用。

（3）步驟（2）提取後的藥渣與麥冬、黃芩、甘草和生薑一起加10倍量水煎煮二次，每次1.5小時，合併藥液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.18～1.22（80℃測）的浸膏，冷卻，加入95％乙醇使藥液含醇量達70％，靜置48小時，取上清液，得到水提醇沉藥液。

（4）將步驟（2）所得到的醇提藥液和步驟（3）所得到的水提醇沉藥液合併，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.34～1.40（80℃測）的浸膏，與步驟（1）所得到的揮髮油β-環糊精包合物混合均勻。

實施例2：

揮髮油的β-環糊精包合方法：取揮髮油1毫升，溶於3-5毫升乙醇中，另取β-環糊精4-6克，加水100-150毫升，於40-60℃保溫攪拌下使溶解，在保溫攪拌下將上述的揮髮油溶液緩慢滴加到β-環糊精溶液中，滴加完後繼續保溫攪拌20-50分鐘後，於2-6℃冷藏一天，濾過，抽乾後40℃乾燥，研成細粉，即得。

（2）步驟（1）提取後的藥渣，加10倍量70-90％的乙醇作為溶劑進行回流提取2-3小時，濾過，得到醇提藥液備用。

（3）步驟（2）提取後的藥渣與麥冬、黃芩、甘草和生薑一起加10倍量水煎煮二次，每次1-2小時，合併藥液，濾過，濾液與步驟（1）提取揮髮油後的水提取液合併，並濃縮成相對密度為1.18～1.22（80℃測）的浸膏，冷卻，加入95％乙醇使藥液含醇量達65-70％，靜置48小時，取上清液，得到水提醇沉藥液。

（4）將步驟（2）所得到的醇提藥液和步驟（3）所得到的水提醇沉藥液合併，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.34～1.40（80℃測）的浸膏。

將製得的浸膏加入糊精適量，混勻乾燥後，粉碎成細粉，加入步驟（1）所製得的揮髮油β-環糊精包合物以及甜味劑和糊精適量，混勻，用75％乙醇適量，製成顆粒1000克。乾燥後，即得。

實施例3：對乙酸腹腔刺激致小鼠疼痛反應的影響

取正常ICR小鼠60隻，體重18～22克，雌雄各半。隨機分為4組，每組20隻小鼠，（1）模型組：給予蒸餾水20毫升/千克；（2）《一種治療頭痛藥物的生產方法》藥物（實施例1）組：分別給予4克/千克和2克/千克；（3）湯劑組：按處方稱取各主藥，用水煎煮，合併煎煮液並適當濃縮即得（下同）。給予4克/千克。各組小鼠均按20毫升/千克體重灌胃給藥，每日一次，連續3日。第3日給藥40分鐘後，各組小鼠腹腔注射0.6％乙酸0.2毫升/只，觀察注射乙酸後15分鐘內各組小鼠出現的扭體反應動物數和扭體反應次數。結果見表1。

註：與模型組相比，p＜0.05，p＜0.01。

由表1結果表明：湯劑4克/千克劑量和《一種治療頭痛藥物的生產方法》藥物4克/千克、2克/千克劑量均能減少小鼠扭體次數，與模型組相比有顯著性差異（p＜0.05，p＜0.01）。但湯劑4克/千克組小鼠的扭體次數和《一種治療頭痛藥物的生產方法》藥物2克/千克組相當，但是其劑量卻大其1倍。此結果表明，《一種治療頭痛藥物的生產方法》藥物的有效成分提取的更完全，療效顯著優於直接煎煮的湯劑。

實施例4：對戊巴比妥鈉協同催眠的影響

取正常ICR小鼠30隻，體重18～22克，雌性各半。隨機分為3組，每組10隻小鼠，（1）模型組：給予蒸餾水20毫升/千克；（2）《一種治療頭痛藥物的生產方法》藥物組：給予4克/千克；（3）湯劑組：給予4克/千克。各組小鼠均按20毫升/千克體重灌胃給藥，每日一次，連續3日。第3日給藥1小時後，腹腔注射戊巴比妥鈉溶液，劑量為35毫克/千克，觀察、記錄注射戊巴比妥鈉後各組小鼠入睡潛伏時間和睡眠時間（若小鼠翻正反射消失達1分鐘以上者，作為入睡反應），並計算入睡動物數。結果見表2。

表2

註：與空白組相比，p＜0.05。

由表2結果表明：《一種治療頭痛藥物的生產方法》藥物和湯劑均可以顯著縮短小鼠入睡潛伏期，延長睡眠時間，與空白組相比有顯著性差異（p＜0.05）。而且《一種治療頭痛藥物的生產方法》藥物組的作用顯著強於湯劑組，說明《一種治療頭痛藥物的生產方法》藥物的有效成分提取的更完全，藥效更顯著。

一種治療頭痛藥物的生產方法