《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》是甘肅隴神戎發製藥有限公司於2010年7月20日申請的專利，該專利的申請號為2010102347009，公布號為CN101904906A，授權公布日為2010年12月8日，發明人是張喜民、張建利、康永紅、越慶鑫、張東、錢雙喜、鄧月婷。
《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》涉及一種元胡止痛滴丸製劑，該製劑由下述原料組成：醋制元胡、白芷、丁香油、當歸油的重量比為1:1:0.01:0.002～3:1:0.05:0.01。同時，該發明還公開的該製劑的製備工藝。該發明製劑溶散快、吸收快、起效快，對各種疼痛止痛作用穩定持久，具有理氣、活血、止痛的作用，可用於治療氣滯血瘀的胃痛、脅痛、頭痛及月經痛等症。
2016年12月7日，《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝
- 公布號：CN101904906A
- 授權日：2010年12月8日
- 申請號：2010102347009
- 申請日：2010年7月20日
- 申請人：甘肅隴神戎發製藥有限公司
- 地址：甘肅省蘭州市榆中縣和平經濟開發區工貿街
- 發明人：張喜民、張建利、康永紅、越慶鑫、張東、錢雙喜、鄧月婷
- Int.Cl.：A61K36/66(2006.01)I、A61K9/20(2006.01)I、A61P25/04(2006.01)I、A61P29/02(2006.01)I
- 代理機構：蘭州中科華西專利代理有限公司
- 代理人：李艷華
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
疼痛是一種常見症狀，多種疾病均可引起全身或身體某部位疼痛，如癌症、風濕性關節炎、急性腸胃炎等。止痛藥主要是緩解疼痛的不適症狀，有的則兼能治療某種疾病。中國2010年7月前用於臨床的止痛藥物中，西藥的比例很大，主要有鹽酸嗎啡、杜冷丁類的中樞麻醉藥，作用確切，但有依賴性，不能久服，且要按麻醉藥品進行管理。中成藥臨床用於止痛的品種有元胡止痛片、九氣拈痛丸、止痛紫金丸、開胸順氣丸、痛經丸等，這些製劑均為複方製劑，除元胡止痛片外，其餘處方組成藥味很多，均為丸劑，服用不太方便。元胡止痛片處方簡單、療效確切，無成癮性，其主要鎮痛成分為生物鹼。由於片劑口服後一般需經崩解、溶散後方能吸收，經數批樣品的測定表明，元胡止痛片在1小時內不完全崩解，加擋板後方可在1小時內崩解並溶散，因此，藥效緩慢。
發明內容
專利目的
《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》所要解決的技術問題是提供一種配方合理、療效顯著的元胡止痛滴丸製劑。
該發明所要解決的另一個技術問題是提供一種成本低廉、操作簡便的元胡止痛滴丸製劑的製備工藝。
技術方案
《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》所述的一種元胡止痛滴丸製劑，由下述原料組成：醋制元胡、白芷、丁香油、當歸油的重量比為1:1:0.01:0.002～3:1:0.05:0.01。
一種如上所述的元胡止痛滴丸製劑的製備工藝，包括以下步驟：
（1）按配方量取各組分；
（2）將醋制元胡、白芷二味藥材分別粉碎至顆粒直徑為1～8毫米，得到元胡粉和白芷粉；
（3）將所述元胡粉和白芷粉混合均勻後，得到混合物料；將該混合物料用其重量的1.5～4.5倍、質量濃度為60％的乙醇浸泡18～30小時後，在70～90℃溫度下加熱回流1.5～4.5小時，經過濾得到提取液A和殘渣；
（4）向所述殘渣中加入其重量的1.5～4.5倍、質量濃度為60％的乙醇後，在70～90℃溫度下加熱回流1～3小時，經過濾得到提取液B；
（5）合併所述提取液A和提取液B，經離心沉澱、過濾後，得到濾液；該濾液經減壓濃縮後得到稠膏狀濃縮液；
（6）將分子量為4000或6000的聚乙二醇作為基質，該基質在85℃～90℃的水浴中加熱至完全溶化後，依次加入丁香油、當歸油及所述濃縮液，經攪拌均勻至熔融，然後滴製成丸，即可得到元胡止痛滴丸製劑。
所述步驟（6）中的基質與濃縮液的重量比為4～7:3～6。
《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》製劑以元胡為君藥，具活血、利氣、止痛之功，輔以白芷為臣，可散風寒、宣濕痹，行氣血以除頭痛、身痛，並以丁香油、當歸油行佐使之能，具有暖胃、溫腎之功效。全方具有理氣、活血、止痛的作用，可用於治療氣滯血瘀的胃痛、脅痛、頭痛及月經痛等症。
該製劑採用口服，每日3次，每次20～30丸。
改善效果
1、《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》製劑的藥效學實驗。
以元胡止痛片原生藥提取工藝，對該片進行提取，用其提取物與《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》製劑作平行等劑量對比實驗，還以杜冷丁作陽性對照藥，以蒸餾水作陰性對照。
選昆明種種雌性小鼠150隻，體重18～22克（蘭州大學基礎醫學院實驗動物中心提供，合格證號：醫動字第14-008號），按體重隨機均分組，每組5隻。
1.1元胡止痛滴丸與元胡止痛片醇提物半數有效量（ED50）的測定。
用熱板法測定各實驗鼠痛閾，按移動平均法測ED50要求設計實驗，按實驗要求分別給各實驗組小鼠灌胃給予不同劑量的《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》製劑與元胡止痛片醇提物，以下列公式計算痛閾提高百分率：
N＝（n-n0）/n0×100％其中：n0為給藥前痛閾值；n為給藥後痛閾值。
以給藥後120分鐘，痛閾提高百分率達到50％以上為有效反應。統計結果代入移動平均法計算公式求ED50。結果表明，ED50小於元胡止痛片醇提物，從而表明《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》製劑能夠充分發揮原生藥提取物的藥理作用，是發揮原處方最佳療效的理想劑型之一（參見表1）。
藥物 | 劑量（克/千克） | 有效反應數（n） | ED50（克/千克）（95%可信限） |
該發明製劑 | 46.4 | 4 | 14.62 （5.776~31.010） |
21.5 | 3 | ||
10.0 | 2 | ||
元胡止痛片 | 100.0 | 5 | 19.55 （9.493~40.270） |
46.4 | 4 | ||
21.5 | 3 |
1.2熱板法鎮痛實驗
按熱板法鎮痛實驗方法做鎮痛實驗，結果表明，相當於原生藥46.4克/千克劑量的《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》製劑與同等劑量的元胡止痛片醇提物在各時間間隔，均有顯著的鎮痛作用，但從痛閾提高率的發展趨勢來看，滴丸的藥理作用持久穩定呈持續平穩上升趨勢，而醇提物雖起效稍提前，但作用不如滴丸，其效果欠穩定持久。因此，《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》製劑在保證原處方生藥充分發揮療效方面起到了保障和穩固的作用（參見表2）。
藥物及藥量（克/千克） | 給藥前平均 （X±SD）（S） | 給藥後不同時間間隔痛闕提高率（％）（X土SD）（S） | ||||
15分鐘 | 30分鐘 | 60分鐘 | 90分鐘 | l20分鐘 | ||
杜冷丁 （0.01） | 27.33±5.27 | ** 168.16±43.08 | ** 139.13 ±45.58 | 106.53±46.59 | * 113.8532.il | 107.34±39.47 |
該發明製劑 （46.4） | 20.91±5.37 | 30.62± 16.92 | 63.80±47.64 | * 137.32 ± 58.50 | ** 160.64±55.08 | ** 172.03±52.44 |
元胡止痛片提取物 （46.4） | 28.90±5.96 | 46.37 ± 27.47 | 72.32±32.98 | * 60.21±38.84 | * 133.56±40.94 | *** 166.47±33.75 |
蒸餾水 | 22.90±6.71 | 8.37±5.20 | 12.66±11.58 | 44.54±24.47 | 57.21±23.29 | 57.64±15.79 |
表中：P＜0.001；P＜0.01；P＜0.05（與水比較）。
1.3醋酸扭體法鎮痛實驗
按體重隨機選雌雄各半實驗小鼠分組按醋酸扭體法鎮痛實驗方法進行實驗，統計各實驗小組在給藥半小時後再注射0.7％醋酸10毫升/千克、30分鐘內的扭體次數，分組進行統計學處理，計算扭體抑制率。結果表明《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》製劑的鎮痛作用顯著優於等劑量元胡止痛片醇提物（P＜0.05）（參見表3）。
藥物 | 劑量（克/千克） | 動物數（n） | 小鼠扭體次數（X±SD） （次/30分鐘〉 | 扭體抑制率 （X±SD） （%） |
杜冷丁 | 0.01 | 10 | 6.22±1.55*** | 78.88±5.20*** |
該發明製劑 | 46.4 | 15 | 9.38±5.19△** | 68.161 7.62△* |
元胡止痛片提取物 | 46.4 | 15 | 15.08±4.61*** | 48.80±15.65 |
蒸餾水 | 10 | 29.45± 8.07 |
表中：P＜0.001；P＜0.01；P＜0.05（與水比較）；△P＜0.05（與片劑比較）。
結論：由於元胡止痛片內含大量賦形劑的緣故，使小鼠無法口服足夠劑量，因此，該研究直接按藥典規定的原片劑提取工藝對該片劑進行了提取，來和滴丸進行同步比較，從實驗結果分析，此劑型的改變在工藝上既保證了原處方生藥的藥效，又進一步充分發揮了藥效，使其藥理作用平穩而持久，在醋酸引起腹膜炎症疼痛扭體實驗中，則非常顯著地提高了生物利用度的重要優點。因此，《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》製劑是發揮和保證原處方生藥藥效的較佳劑型。
2、《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》製劑的急性毒性實驗。
昆明種小鼠50隻，雌雄各半，體重20±2克；蘭州大學基礎醫學院實驗動物中心提供，合格證號：醫動字第14-008號。
取實驗小鼠在室溫（18～20℃）適應三天后，禁食14小時，以最大允許濃度180％和限定的給藥體積0.2毫升/10克一次灌胃給藥，給藥劑量為36克/千克（相當於臨床用量的200倍），觀察給藥後7天內小鼠的一般行為活動，體重、攝食及中毒死亡情況。
各組小鼠在實驗觀察期內所有實驗小鼠生長良好，一般行為活動及吃食情況正常，體重增加無異常，都沒有出現明顯的毒副作用和不良反應。同時，經一日內最大耐受量測定結果表明，其LD50＞20克/千克（以總生藥量計），相當於臨床用藥量的200倍，屬實際無毒。
3、採用《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》製劑具有快速溶散的特點，該產品在不需加擋板的情況下，6分鐘就可全部溶散。
4、由於《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》只需要將元胡和白芷兩味藥粉碎成粗粉，而無需粉碎至細粉，因此，降低了原料損失。
5、由於《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》所採用的生產方式為滴丸製劑的生產方式，因此，與元胡止痛片相比，具有生產周期短、工藝設備簡單、操作方便、所用輔料少的特點，同時，由於滴制過程無粉塵，因此，有利於員工的身體健康。
6、《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》成本低廉、易於實施。
技術領域
《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》涉及一種滴丸製劑的製備工藝，尤其涉及一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝。
權利要求
1.一種元胡止痛滴丸製劑，由下述原料組成：醋制元胡、白芷、丁香油、當歸油的重量比為1:1:0.01:0.002～3:1:0.05:0.01。
2.一種如權利要求1所述的元胡止痛滴丸製劑的製備工藝，包括以下步驟：
（1）按配方量取各組分；
（2）將醋制元胡、白芷二味藥材分別粉碎至顆粒直徑為1～8毫米，得到元胡粉和白芷粉；
（3）將所述元胡粉和白芷粉混合均勻後，得到混合物料；將該混合物料用其重量的1.5～4.5倍、質量濃度為60％的乙醇浸泡18～30小時後，在70～90℃溫度下加熱回流1.5～4.5小時，經過濾得到提取液A和殘渣；
（4）向所述殘渣中加入其重量的1.5～4.5倍、質量濃度為60％的乙醇後，在70～90℃溫度下加熱回流1～3小時，經過濾得到提取液B；
（5）合併所述提取液A和提取液B，經離心沉澱、過濾後，得到濾液；該濾液經減壓濃縮後得到稠膏狀濃縮液；
（6）將分子量為4000或6000的聚乙二醇作為基質，該基質在85℃～90℃的水浴中加熱至完全溶化後，依次加入丁香油、當歸油及所述濃縮液，經攪拌均勻至熔融，然後滴製成丸，即可得到元胡止痛滴丸製劑。
3.如權利要求2所述的元胡止痛滴丸製劑的製備工藝，其特徵在於：所述步驟（6）中的基質與濃縮液的重量比為4～7:3～6。
實施方式
- 實施例1
一種元胡止痛滴丸製劑，由下述原料組成：醋制元胡、白芷、丁香油、當歸油的重量比為1:1:0.01:0.002。
其製備工藝，包括以下步驟：
（1）按配方量取各組分。
（2）將醋制元胡、白芷二味藥材分別粉碎至顆粒直徑為1～8毫米，得到元胡粉和白芷粉。
（3）將元胡粉和白芷粉混合均勻後，得到混合物料；將該混合物料用其重量的1.5倍、質量濃度為60％的乙醇浸泡18小時後，在70℃溫度下加熱回流1.5小時，經過濾得到提取液A和殘渣。
（4）向殘渣中加入其重量的1.5倍、質量濃度為60％的乙醇後，在70℃溫度下加熱回流1小時，經過濾得到提取液B。
（5）合併提取液A和提取液B，以4000秒/分鐘的速率進行離心沉澱，除去不溶性雜質，然後過濾，得到濾液；該濾液經減壓濃縮（壓力0.02～0.06兆帕，溫度50～80℃）後得到稠膏狀濃縮液；經測試，該濃縮液在60℃時，其相對密度為1.40，每克相當於原生藥6.5克。
（6）將分子量為4000的聚乙二醇作為基質，該基質在85℃的水浴中加熱至完全溶化後，依次加入丁香油、當歸油及濃縮液，經攪拌均勻至熔融，然後採用滴丸機、以液體石蠟、甲基矽油、植物油等為冷卻劑、按常規方法滴製成丸，即可得到元胡止痛滴丸製劑。其中基質與濃縮液的重量比為4:6。
- 實施例2
一種元胡止痛滴丸製劑，由下述原料組成：醋制元胡、白芷、丁香油、當歸油的重量比為2:1:0.025:0.006。
其製備工藝，包括以下步驟：
（1）按配方量取各組分；
（2）將醋制元胡、白芷二味藥材分別粉碎至顆粒直徑為1～8毫米，得到元胡粉和白芷粉；
（3）將元胡粉和白芷粉混合均勻後，得到混合物料；將該混合物料用其重量的3倍、質量濃度為60％的乙醇浸泡24小時後，在80℃溫度下加熱回流3小時，經過濾得到提取液A和殘渣；
（4）向殘渣中加入其重量的3倍、質量濃度為60％的乙醇後，在80℃溫度下加熱回流2小時，經過濾得到提取液B；
（5）合併提取液A和提取液B，以4000秒/分鐘的速率進行離心沉澱，除去不溶性雜質，然後過濾，得到濾液；該濾液經減壓濃縮（壓力0.02～0.06兆帕，溫度50～80℃）後得到稠膏狀濃縮液；經測試，該濃縮液在60℃時，其相對密度為1.40，每克相當於原生藥6.5克。
（6）將分子量為6000的聚乙二醇作為基質，該基質在87℃的水浴中加熱至完全溶化後，依次加入丁香油、當歸油及濃縮液，經攪拌均勻至熔融，然後採用滴丸機、以液體石蠟、甲基矽油、植物油等為冷卻劑、按常規方法滴製成丸，即可得到元胡止痛滴丸製劑。其中基質與濃縮液的重量比為7:3。
- 實施例3
一種元胡止痛滴丸製劑，由下述原料組成：醋制元胡、白芷、丁香油、當歸油的重量比為3:1:0.05:0.01。
其製備工藝，包括以下步驟：
（1）按配方量取各組分；
（2）將醋制元胡、白芷二味藥材分別粉碎至顆粒直徑為1～8毫米，得到元胡粉和白芷粉；
（3）將元胡粉和白芷粉混合均勻後，得到混合物料；將該混合物料用其重量的4.5倍、質量濃度為60％的乙醇浸泡30小時後，在90℃溫度下加熱回流4.5小時，經過濾得到提取液A和殘渣；
（4）向殘渣中加入其重量的4.5倍、質量濃度為60％的乙醇後，在90℃溫度下加熱回流3小時，經過濾得到提取液B；
（5）合併提取液A和提取液B，以4000秒/分鐘的速率進行離心沉澱，除去不溶性雜質，然後過濾，得到濾液；該濾液經減壓濃縮（壓力0.02～0.06兆帕，溫度50～80℃）後得到稠膏狀濃縮液；經測試，該濃縮液在60℃時，其相對密度為1.40，每克相當於原生藥6.5克。
（6）將分子量為4000的聚乙二醇作為基質，該基質在90℃的水浴中加熱至完全溶化後，依次加入丁香油、當歸油及濃縮液，經攪拌均勻至熔融，然後採用滴丸機、以液體石蠟、甲基矽油、植物油等為冷卻劑、按常規方法滴製成丸，即可得到元胡止痛滴丸製劑。其中基質與濃縮液的重量比為6:4。
榮譽表彰
2016年12月7日，《一種元胡止痛滴丸製劑及其製備工藝》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
