《一種中藥腦血疏製劑》是山東沃華醫藥科技股份有限公司於2008年5月28日申請的專利，該專利的公布號為CN101279018，授權公布日為2008年10月8日，發明人是王洪飛、王冬梅、周萬輝。
《一種中藥腦血疏製劑》涉及一種中藥腦血疏製劑，特別是一種治療出血性中風的中藥製劑及其製備，該製劑由中藥黃芪、水蛭、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黃、川芎製成。
2018年12月20日，《一種中藥腦血疏製劑》獲得第二十屆中國專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：一種中藥腦血疏製劑
- 公告號：CN101279018
- 授權日：2008年10月8日
- 申請號：2008101002009
- 申請日：2008年5月28日
- 申請人：山東沃華醫藥科技股份有限公司
- 地址：山東省濰坊市勝利西街2900號
- 發明人：王洪飛、王冬梅、周萬輝
- Int.Cl.：A61K36/888(2006.01); A61K9/00(2006.01); A61P9/10(2006.01); A61K35/62(2006.01)
- 代理機構：北京華科聯合專利事務所
- 代理人：王為
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,實驗說明,改善效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
截至2008年5月，腦血管病是當今世界危害人類健康的三大疾病之一，是中老年人的多發病，死亡率很高，在中國腦血管病占死因的第二位。中國國內報導腦出血死亡率為38-43％，倖存者約有50％-70％患者留有嚴重的後遺症，生活不能自理，不僅病人遭受極大痛苦，也給家庭和社會造成負擔。
根據《一種中藥腦血疏製劑》發明人十餘年來運用中醫藥治療中風的臨床實踐和實驗研究的探索，並根據該病的病因病機，研製一種治療中風較為理想的有效中藥新藥腦血疏製劑。
發明內容
專利目的
《一種中藥腦血疏製劑》提供一種治療中風的中藥製劑。
技術方案
《一種中藥腦血疏製劑》的製劑由藥物活性物質和藥物可接受的載體組成，其中所述藥物活性物質是由以下重量配比的中藥原料製成的：黃芪233克～932克、水蛭150克～600克、石菖蒲84克～334克、牛膝84克～334克牡丹皮84克～334克大黃33克～132克、川芎84克～334克。
最優選的組成為：黃芪466克、水蛭300克、石菖蒲167克、牛膝167克、牡丹皮167克、大黃66克、川芎167克。
以上組成中，各味藥的重量是以生藥計算的，上述配方組成可製成藥物製劑1000劑。所述劑指製成的成品藥物製劑，如膠囊劑1000劑指膠囊製劑1000粒，片劑1000劑指片劑1000片，對於顆粒劑是顆粒劑1000克，口服液是指口服液1000毫升等。
以上組成是按重量作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對於特殊病人，如重症或輕症，肥胖或瘦小的病人，可以相應調整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
以上組成中的中藥原料，尤其是佐藥和使藥可以用適當的具有相同藥性的中藥替換，替換後的中藥製劑其藥物作用不變。
《一種中藥腦血疏製劑》的中藥製劑，是通過將上述配方組成的中藥原料經過提取或其他方式加工，製成藥物活性物質，隨後，以該物質為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照製劑學的常規技術製成的。所述活性物質可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥原料得到，也可以通過其他方式得到，如：通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質可以是浸膏形式的物質，可以是乾浸膏也可以是流浸膏，根據製劑的不同需要決定製成不同的濃度。
優選的口服液的製備方法如下：以上七味，取石菖蒲、牡丹皮提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集；黃芪、牛膝、川芎、大黃加水煎煮2次（第一次加水6-10倍量，第二次加水4-8倍量），每次2小時，合併煎液，濾過，濾液與蒸餾後水溶液合併，濃縮至相對密度1.08-1.10（80-85℃），加乙醇適量，攪勻，靜置，取上清液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.20-1.25（70-80℃）；水蛭水煎煮兩次，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.04-1.06（70-80℃），與上述藥液合併，加水適量，調pH值，加熱至沸，靜置，濾過，濾液加石菖蒲等揮髮油（先與相當於揮髮油一倍的吐溫-80混合），混勻，加水調整總量至1000毫升，攪勻，灌封，滅菌，即得。
《一種中藥腦血疏製劑》的藥物製劑，優選的是單位劑量的藥物製劑形式，在製成藥物製劑時可以製成任何可藥用的劑型，這些劑型選自：片劑如：普通片劑，糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑；膠囊劑如：硬膠囊劑、軟膠囊劑；以及口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。
《一種中藥腦血疏製劑》的中藥製劑優選的是口服製劑形式，最優選的是口服液。
《一種中藥腦血疏製劑》的中藥製劑，根據需要可以加入一些藥物可接受的載體，可以採用製劑學常規技術製備該中藥製劑，如將藥物活性物質與藥物可接受的載體混合。所述藥物可接受的載體選自：甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價鹼金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、胺基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、澱粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、矽衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60-80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、鹼性胺基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
《一種中藥腦血疏製劑》的中藥製劑，在製成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有《一種中藥腦血疏製劑》的藥物活性物質0.1-1000毫克，其餘為藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體以重量計可以是製劑總重量的0.1-99.9％。
《一種中藥腦血疏製劑》還包括《一種中藥腦血疏製劑》的腦血疏口服液的質量控制方法，特別是含量檢測方法：高效液相色譜蒸發光散射檢測器法檢測黃芪甲苷含，不得少於0.8毫克/10毫升。黃芪為方中君藥，黃芪甲苷為其主要活性成分之一，故腦血疏口服液選用黃芪甲苷作為指標性成分用於成品的質量控制進行含量測定。《一種中藥腦血疏製劑》套用HPLC-ELSD方法檢測黃芪甲苷含量，該法不受其它成分干擾且受外界環境影響小，分離度好，操作簡便，精密度、準確度佳，是控制腦血疏口服液中黃芪甲苷含量的一種較好的分析方法。
色譜條件：色譜柱；柱溫：30℃；流動相：乙腈-水（30-40:70-60）；流速：1毫升/分鐘，ELSD參數：漂移管溫度：45-150℃，氮氣流速：1-20升/分鐘。
方法與結果：對照品溶液的製備精密稱取黃芪甲甙對照品適量，加甲醇製成每毫升含1毫克的溶液，即得。
供試品溶液的製備：精密量取該品5毫升置分液漏斗中，用0.15摩爾/升氫氧化鈉液飽和的正丁醇提取4次，每次3毫升，合併正丁醇液；用0.15摩爾/升氫氧化鈉液洗滌3次，每次10毫升，棄去鹼液，正丁醇液蒸乾。殘渣加無水甲醇使溶解，定量轉移至2毫升的量瓶中，並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
測定法：精密吸取對照品溶液10微升、20微升，供試品溶液20微升，注入液相色譜儀，測定，以外標兩點法對數方程計算，即得。
該品含黃芪甲甙（C41H68O14）計算，不得少於0.8毫克/10毫升。
實驗說明
以下通過實驗數據說明《一種中藥腦血疏製劑》的有益效果。
- 實驗一 藥效實驗
腦血疏口服液是採用純天然中藥材：黃芪、水蛭等七味中藥組成的複方製劑。該品具有益氣活血，化瘀等功能。主治中風病所引起的口舌歪斜、半身不遂、語言不利等證。適用於中風的治療。腦血疏口服液藥效及毒理學效果綜述如下；
1、藥效：（1）血疏通口服液對大鼠腦出血的影響
該實驗採用已建立的大鼠腦出血模型。將該實驗造成的尾狀核出血模型分為四組：空白對照組，生理鹽水10毫升/千克（n＝6）；腦血疏口服液大劑量組，生藥20克/千克體重（n＝6）；腦血疏口服液小劑量組，生藥10克/千克體重（n＝6）；陽性對照藥腦血康口服液組，生藥6克/千克（n＝6）。各組均灌胃給藥連續觀察10天后斷頭取腦，於血腫中心部冠狀面切開，取血腫最大面前端腦片以四氮唑藍（TTC）染色，顯示腦血腫及壞死區，計算血腫面積占腦片面積的比值；後端腦片置於10％福馬林溶液固定，作常規病理切片，HE染色，觀察組織學的改變。
結果表明：a）血腫面積與全腦面積的比值明顯小於未經治療的對照組，其中，大劑量組和小劑量組與對照組比較均有顯著性差異分別為P＜0.005及P＜0.05。b）組織形態學改變：a.生理鹽水對照組用藥10天后壞死灶只有部分吸收，格子細胞數量較多，無囊性變；b.腦血疏口服液大劑量組用藥10天后病灶局限化，病灶中心囊性變（血腫吸收）；c.其小劑量組，在囊的周圍仍處於格子細胞吞噬狀態，未見明顯的囊性變；二者呈明顯的量效關係；d.腦血康（陽性對照藥）組，病灶壞死區基本清除，但未形成明顯的囊性變。以上結果表明，腦血疏口服液具有加速血腫吸收，減輕血腫周圍腦水腫及腦缺血的作用，從而有利於神經功能的恢復。
（2）血疏通口服液對犬腦血流量及腦血管阻力的影響
實驗共分四組：對照組給予生理鹽水，腦血流量及腦血管阻力均無明顯變化；腦血疏口服液小劑量組給藥後15分鐘，腦血流量明顯增加，與對照組比較有明顯差異（P＜0.05）。60分鐘由藥前54.80±13.29毫升/分鐘增至62.20±16.28毫升/分鐘，增加13.51±9.25％，與藥前及對照組比較差異顯著（P＜0.05，P＜0.01）。大劑量用藥後10分鐘腦血流量明顯增加，由藥前57.40±11.88毫升/分鐘增至73.40±13.80毫升/分鐘，增加22.91±10.58％，與藥前及對照組比較差異非常顯著（均P＜0.001）。
與此同時，腦血疏口服液大小兩個劑量組均有明顯降低腦血管阻力的作用，且大劑量組作用明顯強於小劑量組，呈明顯的量效關係。小劑量組給藥後20分鐘，腦血管阻力由藥前3.03±0.82毫米汞柱/毫升/分鐘降至2.69±0.90毫米汞柱/毫升/分鐘，下降12.17±7.73％，與藥前及對照組比較均有顯著性差異（P＜0.05，P＜0.01）。大劑量組藥後15分鐘，腦血管阻力由藥前3.16±0.19毫米汞柱/毫升/分鐘下降至2.35±0.45毫米汞柱/毫升/分鐘，下降24.80±4.70％，與藥前及對照組比較差異非常顯著（P＜0.01，P＜0.001）。腦血康口服液亦有增加腦血流量及降低腦血管阻力的作用。腦血疏口服液增加腦血流量和降低血管阻力的作用優於腦血康組。
該實驗結果表明，腦血疏口服液可增加麻醉犬腦血流量，降低腦血管阻力；大劑量有輕度降低血壓作用，從而對腦組織供血及供氧有利。
（3）腦血疏口服液對大鼠實驗性微循環的影響
用XBT-01型顯微鏡40倍觀察實驗動物大腦半球軟腦膜的微循環狀況，選用固定視野觀察如下：a）血流速度：對照組與給藥組給藥前血流速度均未見差異（P＞0.05）。給藥後對照組未見改變；腦血康組及腦血疏口服液大劑量組可見血流速度明顯改善與對照組比較有顯著性差異（P＜0.05）。b）血液流態：對照組與各給藥組給藥前未見明顯差異（P＞0.05），對照組給藥後血細胞聚集未見改善；腦血康及腦血疏大劑量組給藥後血細胞聚集程度減輕，與對照組比較有顯著性差異（P＜0.05）。
實驗結果表明，腦血疏口服液具有改善動物腦微循環障礙的作用，可加快血流速度，降低血細胞聚集程度，從而改善腦組織的供血供氧而達到治療的目的。
（4）腦血疏口服液對大鼠實驗性血栓形成的影響
實驗共分四組：各實驗動物每天以灌胃給藥，對照組每天生理鹽水灌胃，連續10天。採用電連續刺激使血管內膜損傷，激活血小板和凝血系統活性、同時損傷內皮細胞，使管腔內逐漸形成血栓。實驗結果表明，腦血疏口服液能明顯延長血栓形成時間和延長血管堵塞時間，與對照組比較，有顯著性差異（P＜0.01）。提示有抑制動脈血栓形成的作用，有利於腦血管病的治療。
（5）腦血疏口服液對血小板表面活性和聚集的影響
該實驗在日本SONY電視顯微鏡下，測園樹型（％）、擴大型（％）血小板數，並計算擴大型的聚集個數。大鼠60隻，隨機分為四組，各組動物均以灌胃給藥10天。實驗結果，與對照比較，腦血疏口服液與腦血康組有明顯抑制血小板擴大型，降低血小板聚集數（P＜0.01），並顯示腦血疏口服液大劑量組抑制血小板擴大型和抗血小板聚集作用強於腦血康。表明，該藥具有改善腦微循環和抑制血小板聚集的作用，為防治腦血栓形成的有效藥物之一。
（6）腦血疏口服液對纖維蛋白溶解的影響
大白鼠40隻，隨機分為四組，連續灌胃給藥10天，實驗當日於末次給藥2小時，分別取血測定優球蛋白溶解時間（ELT），比較組間差異，結果腦血疏口服液組大鼠優球蛋白溶解時間低於對照組（P＜0.01）有顯著的差異。說明腦血疏口服液具有纖維蛋白溶解的作用，亦顯示腦血疏口服液大鼠ELT明顯快於腦血康組（P＜0.05），說明該藥較腦血康口服液能更好地加速纖維蛋白溶解。纖維系統對保持血管內液體及限制血凝過程的發展具有十分重要的意義。在正常狀態下，體內形成少量的纖維蛋白後，由於纖溶系統的作用，血栓或凝血塊可以溶解液化，這不僅有利於血流的暢通，且有利於損傷的組織再生。該實驗證明腦血疏口服液能加速纖維蛋白的溶解從而達到活血化瘀和加速腦血腫的吸收起到良好的促進作用。
（7）腦血疏口服液對出、凝血時間的影響：a）出血時間（BT）的測定，採用Duke法，腦血疏口服液大劑量組服藥後出血時間由46.8±2.0秒顯著增加73.2±10.2秒，（P＜0.05）。套用了一定劑量的腦血疏口服液能延長出血時間，可以認為這種BT的變化與活血化瘀作用有相關性。b）凝血時間（CT）的測定，採用玻片法，腦血疏口服液小劑量組給藥後的CT值都較給藥前延長，有顯著性差異（P＜0.05），結果表明，一定劑量的腦血疏口服液能延長凝血時間這種變化與活血化瘀有相關作用，有利於腦血管病的治療。
（8）治療血管性痴呆藥效：
該研究採用大腦中動脈栓塞法製作VaD大鼠模型，觀察腦血疏口服液對模型大鼠學習記憶能力及血液流變學的影響，旨在探討該複方對VaD的作用機制。
1材料與方法
1.1.1動物選用成年健康Wister大鼠100隻，體重約450～550克，由濰坊醫學院實驗動物部提供。
1.1.2藥物腦血疏口服液由黃芪、水蛭、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黃、川芎等7味藥物組成；喜德鎮，用前用雙蒸水經超聲細胞粉碎機製成濃度為0.0625毫克/毫升的混懸液，藥物配製後置4℃冰櫃保存備用，用前搖勻。
1.1.3試劑水合氯醛、肝素。
1.1.4儀器手術剪（直、彎）、微動脈夾、顯微手術鑷、尼龍線、手術縫線、縫合針、靜脈採血針、孔巾、手術固定板、Morris水迷宮及玻璃平台、肝素鈉抗凝管、採血針、美國LBY-N6A旋轉式黏度劑。
1.2方法
1.2.1VaD動物模型的建立根據ZeaLonga[等和Nagasawa[等改良線栓法製成MCAO模型，大鼠10％水合氯醛腹腔注射（0.35毫升/100克）麻醉後，將其仰臥固定，以絡合碘消毒頸部皮膚，行頸部右側切口，於胸骨舌骨肌與胸骨甲狀肌分離出右頸總動脈（CCA）、頸內動脈（ICA）及頸外動脈（ECA）並掛線備用，結紮ECA與CCA，用微動脈夾夾閉ICA遠心端後，迅速於ECA與ICA分叉處作一切口，從切口處插入一端加熱成光滑球形尼龍線（直徑為0.25毫米，距球端2cm處作標記）。線插入ICA後，於入口處稍稍結紮尼龍線與入口處ICA段，然後鬆開夾閉ICA的動脈夾，繼續插入尼龍線至稍有阻力後略回撤，至線插入深度為18～22毫米左右，造成大腦中動脈阻塞導致腦缺血。再次結紮入口處尼龍線外留約3cm，縫合皮膚。2小時後輕輕提拉所留線頭至有阻力，實現大腦中動脈再灌，則造模完成。正常組大鼠不作任何處理。
1.2.2動物分組取造模成功的大鼠隨機分為模型組、腦血疏口服液組和喜德鎮組各10隻，假手術組只結紮ECA與ICA，另設正常組。腦血疏口服液組給藥按4毫升/（千克·天）灌胃；喜德鎮組給予喜德鎮灌胃0.625毫克/（千克·天）；正常組、假手術組、模型組均給予蒸餾水1毫升/天體重灌胃；術後第1天即用藥，每日灌胃1次。連續給藥28天后，進行行為學測試，然後心臟採血測定相應指標。
1.2.3大鼠行為學測試套用水迷宮實驗。連續給藥28天后，用Morris水迷宮訓練，該訓練包括隱匿平台搜尋實驗和探索實驗。Morris水迷宮由圓形水池和自動錄像及分析系統兩部分組成。水池內放入奶粉使它成為乳白色，平台放置水下2cm，實驗時把動物每次隨機面朝池壁放入水池中，大鼠在水池內游泳直到找到隱匿在水面下的平台為止為大鼠的求生本能，120秒後未找到平台者，把其引至平台。動物熟悉平台2次後，每隻動物每天上下午各訓練1次，連續訓練3天，得到隱匿平台搜尋實驗數據，該數據反映動物的學習能力。第4天撤除平台，任選1個入水點將大鼠放入水中，大鼠在水中游泳60秒，測量60秒內大鼠穿越目標（原平台位置）次數，得到探索實驗數據，該數據反映動物的記憶能力。為排除感覺或運動功能障礙對空間學習記憶的影響，最後進行可見平台實驗。
1.2.4血液流變學指標行為學測試後，水合氯醛（0.35毫升/100克）麻醉，將大鼠固定於手術板上，觸及心臟搏動最強處，於一次性靜脈採血針插入心臟，接肝素抗凝管，送入實驗室，4小時內實驗完畢，所用儀器為LBY-N6A自清洗旋轉式黏度計，將數據輸入計算機記錄。
1.3統計學分析
所有數據均以均數±標準差（x±s）表示，採用SPSS12.0統計軟體進行處理，多組間比較用方差分析，組間兩兩比較以SNK-q檢驗。
2結果
2.1腦血疏口服液對大鼠行為學的影響
Morris水迷宮隱匿平台搜尋實驗中，正常組的逃避潛伏期明顯短於其餘4組（P＜0.05），而以模型組的逃避潛伏期最長；在探索實驗結果中，正常組動物的平均探索次數明顯多於其餘4組（P＜0.05），腦血疏口服液組的平均探索次數明顯多於模型組（P＜0.05），而模型組的動物明顯記憶障礙，每分鐘穿越隱匿平台位置平均次數最少（P＜0.05），並且有朝向錯誤。在可見平台實驗中，各組動物的逃避潛伏期沒有明顯的組間（P＞0.05）。結果見表1。
表1腦血疏口服液對大鼠Morris水迷宮實驗的影響
表1
註：與正常組相比★P＜0.05；與模型組相比▲P＜0.05。
2.2腦血疏口服液對血液流變學的影響
腦血疏口服液組、喜德鎮組全血黏度高切、中切、低切及血漿黏度均較模型組降低，差異有統計學意義（P＜0.01）。腦血疏口服液組全血黏度高切、中切、低切及血漿黏度均比喜德鎮組低，且中切黏度、低切黏度及血漿黏度與喜德鎮組相比差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見表2。腦血疏口服液組、喜德鎮組紅細胞壓積、紅細胞聚集指數、剛性指數均較模型組降低，差異有統計學意義（P＜0.01）。
表2腦血疏口服液對大鼠全血黏度及血漿黏度的影響（毫帕·秒，n＝10，x±s）
表2
註：與模型組比較★P＜0.01；與正常組比較▲P＜0.05；與喜德鎮組比較△P＜0.05。
在實驗中，腦血疏口服液組和喜德鎮組動物的探索次數比模型組明顯增加，提示記憶功能的提高，以腦血疏口服液組更為顯著。
2、毒理性試驗
（1）急性毒理試驗
由於腦血疏口服液的口服半數致死量無法測出，故只測定其口服最大耐受量。小鼠口服給藥以最大允許濃度10克/毫升，最大允許容量0.8毫升/只，24小時灌胃三次，觀察七天，未見毒副反應亦無一隻死亡，其口服最大耐受量為1200克/千克體重，相當於臨床用量的1333倍，此藥用於臨床較為安全。
（2）長期毒性試驗
選用Wistar和大白鼠80隻，雌雄各半，體重180±20克，隨機分為四組，大劑量組90克/千克體重；中劑量組45克/千克體重；小劑量組22.5克/千克體重；空白組給予等量生理鹽水10毫升/千克體重。每日灌胃一次，連續2個月。結果表明，各組動物精神、飲食、活動、毛髮和體重等方面均未見異常；心電圖未見異常；血紅蛋白、紅細胞計數、白細胞計數、白細胞分類、血小板計數及肝、腎、心功能檢查包括：LDH、GOT；GPT、BUN、Cr等值，各給藥組與對照組均未見異常。病理檢查結果表明，長期用藥各臟器均未見巨觀及微觀的病理改變及中毒反應，上述試驗結果表明，腦血疏口服液在試驗所用劑量下安全無毒，可以用於臨床。
以上綜述證實，腦血疏口服液具有加速大鼠腦內血腫吸收，減輕腦水腫腦缺氧的作用，有利於神經功能的恢復。同時腦血疏口服液具有改善腦微循環障礙、增加血流量、加速血流速度、降低血管阻力、降低血細胞聚集、抑制動脈血栓形成、加速纖維蛋白溶解的作用。從而可以改善組織供血供氧，促進腦功能恢復。該藥的急性及長期毒性試驗，均未見該藥有明顯的毒副反應，因此腦血疏口服液可作為一種安全、無毒的製劑用於臨床。故該藥是一種有開發前途的治療中風的首選藥物。
- 實驗二 腦血疏口服液治療中風臨床實驗
《一種中藥腦血疏製劑》最優選的配方列在《一種中藥腦血疏製劑》實施例1中。
腦血疏口服液治療中風中經絡氣虛血瘀，II期臨床實驗採用雙盲對照法，觀察了符合入選標準腦出血病人440例，其中治療組310例，給以腦血疏口服液，對照組130例，給以腦血康口服液。II臨床觀察結果：腦血疏口服液治療腦出血總有效率為87.74％，痊癒率為22.26％，顯效率為39.68％，對照組總有效率為73.85％，痊癒率為15.38％，顯效率為22.31％，P＜0.05。該藥明顯改善腦出血實驗病例的中醫證候和中風病積分，對腦血腫的吸收有明顯作用。其療效優於對照藥腦血康口服液，臨床觀察過程中未發現該藥有不良反應，治療前後病人心、肝、腎、血、尿、便常規檢查無異常變化，提示該品為治療腦出血有效而安全的口服中藥。
一.兩組病人療效比較
（一）兩組病人療效比較：
經Ridit分析，U＝4.214，P＜0.05，表明兩組病人療效有顯著性差異，治療組優於對照組。
（二）治療後兩組病人中風病計分比較：
經X檢驗，P＜0.01治療後兩組病人中風病計分比較有顯著性差異。
（三）治療後兩組病人中風病計分比較
經X檢驗，P＜0.05治療後兩組病人中風病計分比較有顯著性差異。
（四）治療後兩組病人證候比較
經X檢驗，治療後兩組病人半身不遂、口舌歪斜、語蹇不語、偏身麻木證候有極顯著性差異；兩組病人頭痛、嘔吐、面色光白、頭暈證候比較有顯著性差異。具有可比性。註：為組內比較，P＜0.05；
為組內比較，p＜0.01。
（五）治療後兩組病人中醫證候積分比較
經t檢驗，t＝2.411，P＜0.05，表明治療後兩組病人中醫證候積分比較有顯著性查差異。
（六）治療後兩組病人舌質比較
經X檢驗，P＞0.05治療後兩組病人舌質比較無顯著性差異。
（七）治療後兩組病人舌苔比較
經X檢驗，P＞0.05治療後兩組病人舌苔比較無顯著性差異。
（八）治療後兩組病人脈象比較
經X檢驗，P＞0.05治療後兩組病人脈象比較無顯著性差異。
（九）治療後兩組病人證候起效時間比較
經t檢驗，除嘔吐、面色白、口流涎、自汗出、心悸、便秘、手足腫脹外，其他均有顯著性差異。
（十）治療後兩組病人15天頭部CT顯示剩餘血量比較
經t檢驗，治療後兩組病人頭部CT顯示剩餘血量比較，有顯著性差異。
（十一）治療後兩組病人30天頭部CT顯示剩餘血量比較
經t檢驗，治療後兩組病人頭部CT顯示剩餘血量比較，有顯著性差異。
（十二）兩組病人血液流學檢查結果比較
經t檢驗，治療後兩組病人血液流學檢查結果比較無顯著性。
（十三）兩組病人血脂檢查比較
經t檢驗，兩組病人血脂檢查無顯著性差異。該品對血脂無影響。
二、腦血疏口服液服藥前後安全性指標觀察
（一）治療前後兩組病人體溫、脈搏、體重比較
結果表明：治療前後兩組病人體溫、脈搏、體重比較無顯著性差異。
（二）治療前後兩組病人血壓比較：
治療前後組內、組間血壓均無顯著性差異。該品對血壓無影響。
（三）治療前後兩組病人血尿便常規、心電圖比較：
結果表明：治療前後對血常規、尿常規、便常規、心電圖無影響。
（四）治療前後兩組病人肝腎功能比較：
結果表明：治療前後肝腎功能無影響。
三、治療後兩組病人有無不良反應：治療後兩組病人均無不良反應。
結論
一.該研究表明，腦血疏口服液具有益氣、活血、化瘀作用，主治中風急性期及恢復早期，屬氣虛血瘀證。
二.腦血疏口服液治療中風急性期和恢復早期440例，其中痊癒68例（21.86％），顯效120例（38.59％），有效84例（19.09％），
急性期和恢復早期均有療效，對年齡小、病程短、病情輕、出血量少者療效較佳。
三.腦血疏口服液對該病所見的中醫證候半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、語蹇不語等均有明顯的治療作用，能顯著加快血腫的吸收。
四.臨床套用表明，該品對人體無毒，無副作用，套用安全。是治療中風急性期和恢復早期屬中經絡，氣虛血瘀證的安全有效藥物。
改善效果
《一種中藥腦血疏製劑》腦血疏製劑具有以下特點：（1）標本兼治，中風為本虛標實之證，以既祛實又補虛的方法，治療中風；（2）純中藥製劑，藥理毒理實驗表明無毒副作用；（3）在中風氣虛血瘀證療效尤為顯著；（4）屬無糖劑型，基本上保持了湯劑的特點；（5）服用量小，療效高。
技術領域
《一種中藥腦血疏製劑》涉及一種中藥製劑，特別是一種治療中風的中藥腦血疏製劑及其製備，該製劑由中藥黃芪、水蛭、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黃、川芎等製成。
權利要求
1、一種治療中風的中藥製劑，該製劑由藥物活性物質和藥物可接受的載體組成，其中所述藥物活性物質是由以下重量配比的中藥原料製成的：黃芪233克～932克、水蛭150克～600克、石菖蒲84克～334克、牛膝84克～334克牡丹皮84克～334克、大黃33克～132克、川芎84克～334克。
2、權利要求1的中藥製劑，其特徵在於，其中所述藥物活性物質是由以下重量配比的中藥原料製成的：黃芪466克、水蛭300克、石菖蒲167克、牛膝167克、牡丹皮167克、大黃66克、川芎167克。
3、權利要求1-2的任何一項中藥製劑，選自：片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。
4、權利要求3的中藥製劑，是口服液。
5、權利要求1的中藥製劑在製備治療中風，血管性痴呆的藥物中的套用。
6、權利要求1的中藥製劑的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟：將配方組成的中藥原料經過選自粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提或層析的步驟得到藥物活性物質，以該物質為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照製劑學的常規技術製成。
7、權利要求6的製備方法，其特徵在於，經過以下步驟：以上七味，取石菖蒲、牡丹皮提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集；黃芪、牛膝、川芎、大黃加水煎煮2次，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液與蒸餾後水溶液合併，濃縮至相對密度1.08-1.10，加乙醇適量，攪勻，靜置，取上清液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.20-1.25；水蛭水煎煮兩次，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.04-1.06，與上述藥液合併，加水適量，調pH值，加熱至沸，靜置，濾過，濾液加石菖蒲等揮髮油，混勻，加水調整總量至1000毫升，攪勻，灌封，滅菌，即得。
8、權利要求1的中藥製劑的質量控制方法，其特徵在於，包括以下步驟：含量檢測：高效液相色譜蒸發光散射檢測器法檢測，色譜條件，色譜柱，柱溫，30℃；流動相，乙腈:水＝30-40:70-60；流速：1毫升/分鐘，ELSD參數：漂移管溫度：45-150℃，氮氣流速：1-20升/分鐘，對照品溶液的製備精密稱取黃芪甲甙對照品適量，加甲醇製成每毫升含1毫克的溶液，即得；供試品溶液的製備，精密量取該品5毫升置分液漏斗中，用0.15摩爾/升氫氧化鈉液飽和的正丁醇提取4次，每次3毫升，合併正丁醇液；用0.15摩爾/升氫氧化鈉液洗滌3次，每次10毫升，棄去鹼液，正丁醇液蒸乾。殘渣加無水甲醇使溶解，定量轉移至2毫升的量瓶中，並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，測定法：精密吸取對照品溶液10微升、20微升，供試品溶液20微升，注入液相色譜儀，測定，以外標兩點法對數方程計算，即得，該品含黃芪甲甙計算，不得少於0.8毫克/10毫升。
9、權利要求1的中藥製劑，其特徵在於，配方：黃芪466克、水蛭300克、石菖蒲167克、牛膝167克、牡丹皮167克、大黃66克、川芎167克。
製法：以上七味，取石菖蒲、牡丹皮提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集；黃芪、牛膝、川芎、大黃加水煎煮2次，第一次加水8倍量，第二次加水6倍量，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液與蒸餾後水溶液合併，濃縮至相對密度1.08-1.10，在80-85℃條件下，加乙醇1.8倍，攪勻，靜置24小時，取上清液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.20-1.25，在70-80℃條件下；水蛭每次加水6倍量，水煎煮兩次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.04-1.06，在70-80℃條件下，與上述藥液合併，加水適量，調pH值7.0-7.5，加熱至沸，靜置24小時，濾過，濾液加石菖蒲等揮髮油（先與相當於揮髮油一倍的吐溫-80混合），混勻，加水調整總量至1000毫升，攪勻，灌封，滅菌，即得。
10、權利要求1的中藥製劑，其特徵在於，配方：黃芪233克、水蛭150克、石菖蒲84克。
實施方式
- 實施例1
配方：黃芪466克、水蛭300克、石菖蒲167克、牛膝167克、牡丹皮167克、大黃66克、川芎167克。
製法：以上七味，取石菖蒲、牡丹皮提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集；黃芪、牛膝、川芎、大黃加水煎煮2次（第一次加水8倍量，第二次加水6倍量），每次2小時，合併煎液，濾過，濾液與蒸餾後水溶液合併，濃縮至相對密度1.08-1.10（80-85℃），加乙醇1.8倍，攪勻，靜置24小時，取上清液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.20-1.25（70-80℃）；水蛭每次加水6倍量，水煎煮兩次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.04-1.06（70-80℃），與上述藥液合併，加水適量，調pH值7.0-7.5，加熱至沸，靜置24小時，濾過，濾液加石菖蒲等揮髮油（先與相當於揮髮油一倍的吐溫-80混合），混勻，加水調整總量至1000毫升，攪勻，灌封，滅菌，即得。
- 實施列2
配方：黃芪233克、水蛭150克、石菖蒲84克、牛膝84克、牡丹皮84克、大黃33克、川芎84克。
製法：以上七味，取石菖蒲、牡丹皮提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集；黃芪、牛膝、川芎、大黃加水煎煮2次（第一次加水8倍量，第二次加水6倍量），每次2小時，合併煎液，濾過，濾液與蒸餾後水溶液合併，濃縮至相對密度1.08-1.10（80-85℃），加乙醇1.8倍，攪勻，靜置24小時，取上清液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.20-1.25（70-80℃）；水蛭每次加水6倍量，水煎煮兩次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.04-1.06（70-80℃），與上述藥液合併，加水適量，調pH值7.0-7.5，加熱至沸，靜置24小時，濾過，濾液加石菖蒲等揮髮油（先與相當於揮髮油一倍的吐溫-80混合），混勻，加水調整總量至1000毫升，攪勻，灌封，滅菌，即得。
- 實施列3
配方：黃芪932克、水蛭600克、石菖蒲334克、牛膝334克、牡丹皮334克、大黃132克、川芎334克。
製法：以上七味，取石菖蒲、牡丹皮提取揮髮油，蒸餾後的水溶液另器收集；黃芪、牛膝、川芎、大黃加水煎煮2次（第一次加水8倍量，第二次加水6倍量），每次2小時，合併煎液，濾過，濾液與蒸餾後水溶液合併，濃縮至相對密度1.08-1.10（80-85℃），加乙醇1.8倍，攪勻，靜置24小時，取上清液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.20-1.25（70-80℃）；水蛭每次加水6倍量，水煎煮兩次，每次1.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.04-1.06（70-80℃），與上述藥液合併，加水適量，調pH值7.0-7.5，加熱至沸，靜置24小時，濾過，濾液加石菖蒲等揮髮油（先與相當於揮髮油一倍的吐溫-80混合），混勻，加水調整總量至1000毫升，攪勻，灌封，滅菌，即得。
榮譽表彰
2018年12月20日，《一種中藥腦血疏製劑》獲得第二十屆中國專利獎優秀獎。
