O-GlcNAc糖基化修飾是近年來發現的一種重要的蛋白質翻譯後修飾，指單個N-乙醯葡萄糖胺(GlcNAc)以O-糖苷鍵與蛋白質的絲氨酸(Ser)/蘇氨酸(Thr)的羥基相連。
基本介紹
- 中文名：氧連-N-乙醯葡萄糖胺修飾
- 外文名：O-GlcNAcylation
- 所屬學科：分子生物學
原理,功能,
原理
蛋白質O-GlcNAc修飾是糖基化修飾的一種, 主要存在於細胞核內, 參與蛋白質O-GlcNAc修飾調控的酶類主要有2種: O-GlcNAc糖基轉移酶(O-GlcNAc transferase, OGT)和糖苷酶(O-GlcNAcase, OGA), 前者把GlcNAc從糖基供體 UDP-GlcNAc共價連線到蛋白上, 後者把GlcNAc從蛋白上水解下來。蛋白質O-GlcNAc修飾是糖基化修飾的一種, 動態可逆的調節細胞內代謝和信號通路, 從而對各種壓力應激做出迅速的反應。 當細胞感受到壓力, 整體的O-GlcNAc修飾會增加, 細胞的耐受性、存活率增加. 反之, 細胞更容易凋亡。
功能
- O-GlcNAc糖基化修飾維持基因組穩定性
DNA總是受到內源或外源環境中多種損傷因子的攻擊，例如DNA複製錯誤、細胞代謝產物、電離輻射、紫外線照射和化療試劑等，這些因素都會引起DNA損傷的產生。如果不能夠及時有效修復DNA損傷，將導致基因組不穩定性，進而誘發多種人類疾病，如腫瘤、神經退行和出生缺陷。為維持基因組穩定性，生物體進化出一套保護機制來監控DNA損傷並及時修復，這一機制即為DNA損傷應答。跨損傷合成DNA聚合酶Polη第457位蘇氨酸能發生一種新的蛋白質翻譯後修飾：氧連糖基化修飾（O-GlcNAcylation）。
2. O-GlcNAc修飾促進肝癌惡性增殖
肝癌組織中糖異生關鍵酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PCK1缺乏能夠促進己糖胺生物合成途徑（HBP），增強細胞周期檢測點激酶CHK2蛋白的O-GlcNAc修飾，進而導致肝癌惡性增殖，而6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）和氨基氧乙酸（AOA）能阻斷HBP介導的O-GlcNAc修飾，從而抑制Pck1肝臟特異性敲除小鼠的肝癌進展。上述研究首次證實了靶向O-GlcNAc糖基化修飾是一種潛在的肝癌治療新策略。。
3.O-GlcNAc糖基化修飾SNAP-29調控自噬小體的成熟
《Nature Cell Biology》雜誌上發表題為O-GlcNAc-modification of SNAP-29 regulates autophagosome maturation的文章介紹了O-GlcNAc糖基化修飾SNAP-29並調控自噬小體的成熟的研究成果。這項研究工作首次報導了細胞自噬小體的成熟可以被營養狀態感應因子OGT介導的SNAP-29的O-GlcNAc糖基化修飾所調節。這是繼mTORC 和VPS34 複合體外，第三個能夠感應細胞的營養狀態從而調控自噬活性的節點。
4. O-GlcNAc糖基化修飾調控腫瘤代謝的新機制
在糖酵解途徑中，約2-5%的葡萄糖會經由支路已糖胺途徑（HBP）生成UDP-乙醯氨基葡糖胺（UDP-GlcNAc），用於在蛋白質的絲氨酸或蘇氨酸殘基上進行糖基化修飾（O-GlcNAc）。該糖基化修飾廣泛存在於細胞質、線粒體、以及細胞核內的蛋白上，是一種動態可逆的蛋白修飾。之前的研究表明O-GlcNAc糖基化在許多不同類型的腫瘤中都具有異常的高表達，並在癌細胞的惡性增殖中發揮著重要作用，然而其中的原因和相關的分子機制還未得到充分的揭示。Nature Communications雜誌線上發表了題為O-GlcNAcylation of PGK1 coordinates glycolysis and TCA cycle to promote tumor growth的研究論文，揭示了O-GlcNAc糖基化通過調控糖酵解關鍵代謝酶PGK1的功能來促進腫瘤的生長的分子機制。
5. O-GlcNAc糖基化修飾促進B肝相關肝癌進展
B型肝炎病毒（HBV）感染誘導YTHDF2蛋白O-GlcNAc糖基化修飾，質譜和免疫沉澱等實驗表明第263位絲氨酸（Ser263）是YTHDF2 O-GlcNAc修飾的關鍵位點；採用m6A-seq、RIP-seq和RNA-seq聯合篩選並鑑定到微小染色體維持蛋白2（MCM2）和MCM5是其下游靶標；而OGT抑制劑OSMI-1可減弱YTHDF2的O-GlcNAc修飾，進而抑制HBV相關肝癌進展。該研究首次報導了YTHDF2的一種新的蛋白質翻譯後修飾——O-GlcNAc修飾，揭示了病毒感染、蛋白質翻譯後修飾與RNA m6A表觀修飾之間的動態調控網路，為尋找HBV相關肝癌新的預後標誌物和分子靶點提供新思路。
