《組蛋白的O-GlcNAc糖基化修飾在DNA複製中的作用及機制研究》是依託東北師範大學，由馮雲鵬擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：組蛋白的O-GlcNAc糖基化修飾在DNA複製中的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：馮雲鵬
- 依託單位：東北師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
組蛋白的翻譯後修飾參與調控多種細胞生命活動和基本功能，如基因的表達和沉默、DNA 的損傷和修復等。其中，多個位點的表觀遺傳修飾，如 H3K56ac 和 H4K20me1，可以在 DNA 複製過程中發揮關鍵作用。近期研究發現組蛋白也可以發生 O-GlcNAc 糖基化修飾。目前，總計鑑定了8個糖基化位點。上調蛋白質的糖基化水平，可以減緩 S 期進程，並抑制細胞的增殖。然而，組蛋白的 O-GlcNAc 糖基化是否可以調控 DNA 的複製過程卻仍然未知。本項目擬研究：1.組蛋白 O-GlcNAc 糖基化在 DNA 複製中的功能。2. 糖基化與其它複製相關修飾間的關係。3.組蛋白 O-GlcNAc 糖基化調控 DNA 複製的分子機制。本研究不僅有助於進一步理解染色質表觀遺傳調控的功能，還將為通過靶向 DNA 複製，控制細胞的過度增殖提供新的研究方向和理論基礎。
結題摘要
在細胞分裂的過程中，如何確保基因組DNA被準確、高效地複製 (replication) 一次，是保障個體發育，避免疾病發生的核心要務之一。已知真核細胞在複製過程中會認證 (license) 過量的複製原點 (replication origin)，其中只有部分會得以激活，並進一步形成雙向行駛的複製叉 (replication fork)，驅動 DNA 複製的進行。迄今，我們對高等動物細胞的複製起始位點是如何被選擇和激活的這一根本科學問題仍然缺少答案。我們的研究結果顯示，H4S47 的 O-GlcNAc 糖基化修飾 (H4S47og) 在複製起始位點激活的過程中發揮著至關重要的作用。H4S47og 可以通過調節 Dbf4-Cdc7 激酶 (DDK) 在染色質上的招募，促進DNA解旋酶 MCM 複合物的激活，從而幫助細胞打開 DNA 雙鏈結構，啟動 DNA 的複製程式。H4S47 的突變 (H4S47A) 可以直接破壞 Dbf4-Cdc7 激酶以及 MCM2 與組蛋白間的相互作用，限制 DNA 雙鏈的解旋，最終抑制複製的起始 (initiation)。綜合以上，H4S47og 通過指引 DDK 在染色質上的招募，促進解旋酶 MCM 複合物與核小體的結合，最終，通過激活 MCM 複合物的 DNA 解旋酶活性來完成複製起始。這一研究，不但可以幫助我們理解複製起始位點是如何被選擇性激活的，還將為解析 DNA 複製的表觀遺傳調控開闢新的研究視角。
