ALDH2在高血糖影響缺血性心肌損傷中的作用及其機制

《ALDH2在高血糖影響缺血性心肌損傷中的作用及其機制》是依託山東大學，由陳玉國擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：ALDH2在高血糖影響缺血性心肌損傷中的作用及其機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：陳玉國
• 依託單位：山東大學

中文摘要

急性心肌梗死（AMI）患者高血糖發生率高達25%-50%，且出現高血糖者心肌壞死面積顯著大於血糖正常者，近、遠期不良預後顯著增加，其關鍵分子機制尚有待闡明。新近研究發現，線粒體乙醛脫氫酶2 (ALDH2)在心肌保護中起關鍵作用。且本課題組前期實驗發現高糖環境可顯著抑制心肌細胞線粒體ALDH2酶活性。因此，本研究擬從細胞和整體水平，利用基因過表達、RNA干擾、基因敲除等分子和細胞生物學技術，全面深入探討ALDH2在高血糖影響缺血性心肌損傷機制中的作用、高血糖抑制ALDH2的可能機制（轉錄抑制及翻譯後O-GlcNAc修飾）以及ALDH2影響AMI的分子機制。目前，國內外尚未見此方面研究發表。本課題的開展將有助於更深刻的認識高血糖加重AMI心肌損害、造成不良預後的機制，為實現AMI後心肌壞死最小化和心臟修復最最佳化，發現關鍵靶點、改進防治策略、改善預後提供科學理論依據

結題摘要

急性心肌梗死（ AMI）患者高血糖發生率高達 25%-50%，且出現高血糖者心肌壞死面積顯著大於血糖正常者，近、遠期不良預後顯著增加。有研究表明在心梗中高血糖通過加重氧化應激、炎症反應、心肌凋亡等機制加重心肌損傷。但是高血糖加重心梗導致的心肌損傷的確切機制尚不明確。高糖通過己糖胺途徑可以引起還原末端的N-乙醯氨基半乳糖與肽鏈中的絲/蘇氨酸羥基上氧原子（O）以α-糖苷鍵相連，即蛋白質翻譯後O-糖基化修飾。蛋白分子的O-糖基化修飾影響著蛋白的功能。如今已有500多種分布於胞核、胞質、線粒體的蛋白被證實存在O-糖基化修飾，並發揮著重要功能。新近研究發現，線粒體乙醛脫氫酶2 (ALDH2)在心肌保護中起關鍵作用。且本課題組前期實驗發現高糖環境可顯著抑制心肌細胞線粒體 ALDH2 酶活性。ALDH2的胺基酸序列中存在O-糖基化糖鏈的絲/蘇氨酸結合位點。高血糖是否引起ALDH2的O-糖基化修飾並引起ALDH2的活性改變，加重氧化應激、炎症反應、心肌凋亡等，最終加劇心梗引起的心肌損傷尚沒有研究。在上述理論的基礎上，本研究在動物實驗上建立大鼠缺血再灌注損傷模型、在細胞實驗上建立心肌細胞缺氧/復氧模型，並給以高糖處理。動物模型中檢測心肌梗死面積、心功能、心肌凋亡指數評價心肌損傷程度，心肌組織中檢測ALDH2 O-糖基化修飾情況和ALDH2活性變化情況。細胞模型中驗證ALDH2 O-糖基化修飾變化和ALDH2活性改變之間的關係，並找到ALDH2 O-糖基化修飾影響心肌損傷的機制。研究結果發現心肌梗死過程中，高糖增加ALDH2 O-糖基化修飾水平，導致ALDH2活性降低，進而加重心肌細胞氧化應激水平和凋亡水平，加重心肌損傷。抑制ALDH2 O-糖基化修飾和改善ALDH2活性可以降低這一心肌損傷。本研究結果將為闡明高血糖加劇心肌缺血再灌注損傷機制提供新的理論依據，為改善高血糖病人的預後提供新的治療靶點。