《乙醛脫氫酶2在脂毒性心肌病中的作用及分子機制研究》是依託山東大學，由李傳保擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：乙醛脫氫酶2在脂毒性心肌病中的作用及分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李傳保
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
心肌中大量脂質積聚可以促使心肌細胞凋亡和線粒體損傷，導致心肌結構和功能障礙，最終發展為脂毒性心肌病。乙醛脫氫酶2（ALDH2）是位於線粒體基質內的酶，具有重要的心肌保護作用。我們前期研究發現心肌細胞過表達ALDH2可顯著減少細胞凋亡，但其在脂毒性心肌病中的作用及分子機制仍未闡明。根據前期研究和部分預實驗結果，我們推測ALDH2可起到干預脂毒性心肌病的作用，其機制可能與ALDH2通過調控Akt/GSK-3β通路，減少線粒體損傷和心肌細胞凋亡有關。為論證該假說，本課題將利用脂毒性心肌病動物模型MHC-ACS小鼠，體內和體外研究相結合，通過基因過表達、基因沉默等方法調節ALDH2的表達，採用免疫印跡、免疫螢光、RT-PCR等分子生物學方法，研究ALDH2對脂毒性心肌病的作用及對Akt/GSK-3β通路和凋亡相關蛋白的影響，進而闡明ALDH2干預脂毒性心肌病的內在分子機制，為脂毒性心肌病的生物治療
結題摘要
目前，心力衰竭作為各種心臟病發展的嚴重階段，正在成為本世紀最重要的心血管病症。在脂毒性心肌病的發生髮展過程中，脂毒性導致的線粒體損傷和心肌細胞凋亡起了重要的作用。預防脂毒性所致心肌損傷、延緩左室重構，可改善心力衰竭的長期臨床預後。線粒體乙醛脫氫酶2（Aldehyde dehydrogenase2，ALDH2）是位於線粒體基質內的一種重要的醛類氧化酶，在心血管疾病的發生、發展過程中發揮重要作用。但脂毒性導致的心肌損傷重構是否與ALDH2的表達和活性抑制有關，過表達ALDH2是否可以起到干預脂毒性心肌病的作用，其作用是否與Akt/GSK-3β通路有關，迄今未見報導。因此，我們的研究目標是探討ALDH2對脂毒性心肌是否具有心肌保護作用及其具體作用機制。在體外研究中，我們過表達心肌細胞中的ALDH2，發現過表達ALDH2可以減少心肌細胞凋亡，減輕脂毒性心肌細胞損傷，而且我們發現過表達ALDH2可以增強Akt的磷酸化，抑制p-GSK3β表達，細胞凋亡相關因子表達下降。在體內實驗中，我們成功建立脂毒性心肌病小鼠模型，發現脂毒性心肌病小鼠心臟收縮功能明顯減退，電鏡下可以觀察到明顯的心肌細胞脂滴沉積、凋亡小體以及線粒體腫脹，TUNEL法檢測到大量心肌細胞凋亡，而且在這種小鼠中我們發現ALDH2的表達和活性受到抑制；轉染ALDH2過表達慢病毒載體後，小鼠心肌細胞凋亡減輕，細胞凋亡相關因子表達下降，心臟功能改善，p-Akt表達增加，p-GSK3β表達下降， 這些結果顯示ALDH2可通過Akt/GSK3β通路改善脂毒性心肌重構，為脂毒性心肌病的發病及干預提供了潛在的治療靶點。本研究從新的角度闡明了ALDH2對脂毒性心肌發揮保護作用的內在分子機制，使脂毒性心肌病的發病機制和治療的研究更上一層台階，具有十分重要的科研價值和臨床意義。
