《去泛素化酶BRCC36在低氧誘導的肺血管重構中的作用及機制》是依託揚州大學，由龔開政擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：去泛素化酶BRCC36在低氧誘導的肺血管重構中的作用及機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：龔開政
- 依託單位：揚州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
長期缺氧誘發或加重的肺動脈高壓（PAH）目前已成為影響人類健康的一種重大心血管疾病，但其發病機制至今尚未完全清楚。我們近來證實，激活ANP-cGMP-PKG通路可有效抑制缺氧誘導的PAH形成，而且cGMP處理可直接上調肺動脈平滑肌細胞內去泛素化酶BRCC36表達，但BRCC36是如何參與調控低氧誘導的肺血管重構及PAH形成，目前國內、外尚未見有相關報導。本項目使用肺動脈平滑肌細胞作為研究模型，結合整體動物實驗，利用多種實驗技術試圖闡明（1）BRCC36是如何參與調節ANP-cGMP-PKG信號通路？（2）在缺氧條件下，BRCC36對肺動脈平滑肌細胞增殖、遷移及表型轉換的影響及其分子機制；（3）最後利用我們新構建的平滑肌細胞特異性過表達BRCC36轉基因小鼠，在整體水平揭示BRCC36在缺氧誘導的肺血管重構及PAH形成中的作用，從而為研發有效防治PAH的治療策略提供新的思路和分子藥物干預靶標。
結題摘要
肺動脈高壓是以肺循環阻力升高為特徵的進行性發展的一種致死性心血管疾病。在眾多致病因素中，缺氧是誘發高原型肺高壓、各種先天型心臟病、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病以及新生兒肺高壓發病的一個主要因素。然而目前臨床治療藥物對缺氧誘導的肺動脈高壓療效則十分有限。因此，進一步闡明PAH的發病機制並探討新的治療策略具有重大的臨床意義和社會意義。先前我們課題組發現去泛素化酶BRCC36可參與負性調控TGF-β1-Smad3通路，但BRCC36在低氧誘導的肺動脈高壓發生機制中的作用並不清楚。本項目利用體外培養的分離培養成年大鼠PASMC模型和血管平滑肌細胞特異性過表達BRCC36的轉基因小鼠，採用多種現代分子生物學實驗技術研究證實：缺氧狀態下氧鏈糖基化修飾（O-GlcNAc）修飾水平的變化有可能參與缺氧誘導的肺動脈高壓形成，這種不同性別對缺氧條件下組織內O-GlcNAc修飾水平的調節的二態性很可能與不同性別個體對缺氧誘導的肺動脈高壓、右室肥厚形成的易感性有關；其次，低氧和BMP通路的激活可促進肺動脈平滑肌細胞內去泛素化酶BRCC36蛋白的表達，而過表達BRCC36通過則可減輕低氧狀態下經典抗肺動脈高壓BMP-PPARγ -apoE通路的抑制，同時抑制PDGE-BB誘導的肺動脈平滑肌細胞異常增殖和遷移活化，抑制低氧誘導的促肺動脈高壓形成TGF-β1-Smad3通路的活化。最後在體內，研究發現平滑肌細胞特異性過表達BRCC36有助於防止低氧誘導的肺血管的增殖以及促進低氧誘導的肺組織中的BMP信號通路的激活，從而改善低氧誘導的肺動脈高壓和肺血管重構。該研究為尋找以BRCC36為靶點的肺動脈高壓治療新型策略提供新的思路和分子藥物干預靶標。
