O-GlcNAc轉移酶抑制劑的發現

《O-GlcNAc轉移酶抑制劑的發現》是依託中國科學院大學，由王玥擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：O-GlcNAc轉移酶抑制劑的發現
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：王玥
• 依託單位：中國科學院大學

項目摘要

O-GlcNAc轉移酶是一種哺乳動物必需的酶，其將單個的N-乙醯氨基葡萄糖（GlcNAc）以O-糖苷鍵連線到蛋白質的絲氨酸和蘇氨酸（Ser / Thr）羥基上。O-GlcNAc糖基化在細胞質和細胞核中廣泛地存在，這種蛋白質的翻譯後修飾對細胞內的許多信號通路具有調節作用，並與多種重大疾病的發生和發展密切相關。然而，針對O-GlcNAc轉移酶抑制劑的研究報導十分有限，目前活性最好的抑制劑IC50僅在微摩爾水平。發現O-GlcNAc轉移酶抑制劑的一個主要障礙是缺少快速簡單的O-GlcNAc轉移酶活性測定方法。在本項目中，以O-GlcNAc轉移酶為模板，利用原位點擊化學使合適的構建模組自組裝，避免了高通量活性測定方法的依賴，以組合化學的理念，靶標導向合成高活性的抑制劑。這對於闡明O-GlcNAc糖基化的功能和調節機制有重要意義，為發展相關疾病的治療性藥物奠定了基礎。

結題摘要

O-GlcNAc轉移酶（O-GlcNAc transferase，OGT）是一種關鍵酶，其參與細胞核和細胞質內的動態O-GlcNAc糖基化。發現細胞可滲透的OGT抑制劑對於闡明O-GlcNAc糖基化的功能和調節機制具有重要意義，為發展相關疾病的治療性藥物奠定了基礎。在本項目中，利用捆綁式原位點擊化學（Tethering in situ click chemistry，TISCC），從低活性的前體（IC50 ＞ 1 mM）出發，得到兩種細胞可滲透的OGT抑制劑（APNT和APBT）。這兩種抑制劑能夠在細胞中降低O-GlcNAc糖基化水平，而沒有明顯的細胞毒性。對於OGT不尋常的非競爭性抑制有助於發現新的抑制劑和探索OGT的調節機制。這些分子的發現表明TISSC能夠從非常弱活性的構建模組出發，發現新的先導化合物。