O-糖基化修飾參與糖尿病性視網膜病變神經損傷機制研究

《O-糖基化修飾參與糖尿病性視網膜病變神經損傷機制研究》是依託上海交通大學，由劉堃擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：O-糖基化修飾參與糖尿病性視網膜病變神經損傷機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉堃
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy DR）神經損傷早於微血管病變。早期干預的最佳時機在視網膜神經組織發生損傷前進行。糖代謝紊亂所引起的酶促糖基化改變是早期主要的病理生理改變，是啟動下游通路的關鍵因素。本課題在前期研究糖基轉移酶、N-糖基化修飾的基礎上，進一步探討酶促糖基化的重要產物O-糖基化修飾中的O-GlcNAc修飾形式參與DR 視網膜神經損害的相關機制，以此作為研究酶促糖基化修飾與DR相關性的切入點。相關研究尚屬空白，希望通過研究： O-GlcNAc修飾與視網膜神經節細胞（RGC）凋亡關係；其誘導RGC凋亡的相關調控機制，了解高糖引起的酶促糖基化改變在DR發病中的重要作用；通過蛋白組學研究翻譯後修飾過表達蛋白尋找相關研究靶點，為相關干預機制的採用提供實驗室基礎。

結題摘要

糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy DR)已成為我國主要致盲眼病之一。DR 防治的關鍵在於對疾病進行早期的診斷與干預治療。DR早期病理改變包括視網膜微血管異常和神經損傷，其中神經損傷往往較微血管病變發生得更早。DR早期干預治療的最佳時機在於視功能出現損害之前，即在視網膜神經組織發生損傷前進行相應干預。本研究擬從高血糖引起的糖代謝紊亂所導致的酶促糖基化修飾的改變為切入點，探討酶促糖基化的重要產物O-糖基化修飾中的O-糖基化修飾形式參與DR視網膜神經損害的相關機制。本課題通過研究O-糖基化修飾及N-糖基化修飾對糖尿病性視網膜病變炎症機制的作用，糖基化修飾與視網膜神經細胞凋亡的關係以及RUNX1的O-糖基化修飾參與糖尿病性視網膜病發病機制，發現高糖狀態下血管內皮細胞ICAM-1的表達上調受轉錄因子Sp1的O-糖基化修飾的調控，BRCE膜表面ICAM-1分子表達上調與N-糖基化修飾相關，因此糖基化修飾可能成為治療DR的新靶點。過表達EMCN從而減少DR導致的視網膜組織神經元細胞的凋亡可能通過活化AKT通路，抑制caspase-3的激活而實現。不論在高糖還是正常糖條件下，RUNX1都能被O-糖基化修飾, 但高糖條件下RUNX1 O-糖基化修飾增強；RUNX1的O-糖基化修飾能促進HRMECs增殖，促進人視網膜微血管內皮細胞遷移。本研究證明了高糖引起的酶促糖基化改變在 DR 發病中的重要作用，為相關干預機制的採用提供實驗室基礎。