《鼻咽癌致病基因的精確定位及其致病機理研究》是依託中山大學，由貝錦新擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：鼻咽癌致病基因的精確定位及其致病機理研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：貝錦新
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
鼻咽癌是高發於中國南方的惡性腫瘤，其防治關鍵在於確定高危人群、預測發病，提高早診率。在現代3P醫學模式下，遺傳易感性是疾病預測的理論基礎。研究提示，鼻咽癌具有明顯的遺傳易感性。我們完成了一項鼻咽癌的全基因組關聯分析研究，發現了3個新的易感基因區域，並證實HLA區域存在重要的易感基因（Nat Genet. 2010,42:599-603）。然而，目前鼻咽癌的致病性關鍵基因位點及致病機理仍未明確。在前期基礎上，本項目擬針對這些易感基因區域，利用新一代測序技術，檢測鼻咽癌患者群體中罕見有害變異(deleterious)的富集程度，確定鼻咽癌的致病性基因，並進行功能學研究，闡明其致病機理。通過本項目的實施，有望精確定位鼻咽癌致病基因，有利於建立發病風險預測模型，套用於高危人群篩選，提高早診率；同時，鼻咽癌致病基因相關機理的研究，有利於指導制定預防和治療方案；最終，實現鼻咽癌預測、預防及個體化治療。
結題摘要
鼻咽癌是高發於中國的惡性腫瘤。臨床研究發現，早期治療效果遠高於晚期。但是，目前缺乏有效的高危人群篩查和早期診斷方法，80%患者就診時已處於中晚期，治療效果不理想。因此，鼻咽癌的防治關鍵是提高早診率。遺傳易感性是開展鼻咽癌高危人群發病預測，提高早診率的突破口。本項目通過高通量基因分型平台，獲得並比較大量鼻咽癌患者及對照人群的基因型，採用關聯分析發現與鼻咽癌相關的致病基因，並進行功能性研究，闡明其致病機理，有利於建立基於基因的鼻咽癌發病風險預測模型，對制定鼻咽癌防治方案具有指導意義。本項目利用高通量外顯子組SNP晶片掃描，獲得了鼻咽癌患者和正常對照的罕見變異圖譜。通過關聯分析發現，在已知的易感基因區域中，並不存在與鼻咽癌致病顯著相關的罕見變異，與最近的研究報導類似，提示在這些區域中，罕見變異可能對疾病的易患型貢獻有限。然而，在這些區域以外，19個罕見變異與鼻咽癌發生相關，其中一變異位於16號染色體KLHDC4基因編碼區，僅在患者中高度富集（6/3843; P =1.29E-06）。目前KLHDC4基因相關研究報導極少。通過一系列的細胞功能實驗發現， KLHDC4能夠顯著影響鼻咽癌細胞的轉移能力，對細胞增殖、克隆形成或成瘤能力並無顯著影響；分子機制研究提示，KLHDC4有可能通過調控LSD1/SUV39H1的泛素化降解過程，引起下游組蛋白修飾的變化，促進鼻咽癌細胞的轉移，從而影響患者的生存狀態。另一方面，目前已知的鼻咽癌易感基因，尚未能夠完全解釋鼻咽癌的遺傳方差，提示存在其他易感基因。在前期全基因組關聯分析的數據基礎上，本項目增加入組樣本量，提高了統計學檢出效能，通過meta分析，確定了新的鼻咽癌易感基因區域，分別包括CLPTM1L/TERT基因（P=6.3E-13）和CIITA基因（P=4.01E-9），提示這些基因區域對於鼻咽癌的發生具有重要作用。總之，本項目發現了4個新的鼻咽癌易感基因，並說明了常見變異和罕見變異對於鼻咽癌易感性均有貢獻，進一步探討了鼻咽癌致病機制；相關研究結果已發表SCI論文1篇，投稿SCI論文2篇；多次受邀進行國際會議報告，並任會議主持人。本項目研究發現有利於建立基於基因的鼻咽癌發病風險預測模型，研發相關預測產品，進行高發人群的篩查和監測，實現鼻咽癌的早期發現，提高早診率和總體療效，有利於制定鼻咽癌防治措施。
