《鼻咽癌易感基因TNFRSF19致癌分子機制研究》是依託中山大學，由貝錦新擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：鼻咽癌易感基因TNFRSF19致癌分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：貝錦新
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
鼻咽癌是我國華南地區高發的惡性腫瘤。遺傳易感性和EB病毒與鼻咽癌密切相關，但其致病機制仍有待研究。明確鼻咽癌致病重要基因及其分子機制，對發現診治標誌物、改善鼻咽癌診治手段和療效，具有重大意義。本課題組在全基因組水平篩選並定位了一個新的鼻咽癌易感基因TNFRSF19（Nat Genet, 2010）；然而，該基因在鼻咽癌的致病機理尚未明確。在為數不多的研究中，已有報導指出該基因屬於TNF受體超家族（TNFRSF），能夠促進腫瘤細胞生長；同時，LMP1是EB病毒編碼的致癌基因，同樣屬於該超家族，具有相類似的結構。因此，本課題擬以鼻咽癌為對象，明確易感基因TNFRSF19的致病相關性及其致癌能力，進一步研究其調控細胞凋亡的信號通路及其與LMP1的相互作用，揭示該基因參與鼻咽癌發生髮展過程的分子機制，為篩選可用於鼻咽癌早診、預後分析以及靶向治療的分子標記物、研發新的診療手段，提供必要的理論基礎。
結題摘要
鼻咽癌是高發於我國華南地區的惡性腫瘤，其發生髮展涉及遺傳、病毒感染和環境危險暴露等多因素、多步驟的複雜過程。我們研究團隊前期通過全基因組關聯分析明確了鼻咽癌的遺傳易患性，發現包括TNFRSF19等重要易感基因，然而，其致病機制尚未明確。TNFRSF19是腫瘤壞死因子受體超家族的成員之一，但其在腫瘤中功能和分子機制研究較少。本課題首次針對TNFRSF19在鼻咽癌的生物學功能和致病機制進行了較為系統深入的研究。本課題的主要研究內容包括：（1）檢測TNFRSF19在鼻咽癌組織和細胞系表達情況，分析其與鼻咽癌發生髮展的相關性；（2）分別利用鼻咽癌細胞模型、裸鼠成瘤模型，研究TNFRSF19的致癌能力；（3）研究TNFRSF19調控鼻咽癌細胞的相關信號轉導通路。通過本課題實施，我們首先製備了高特異性的TNFRSF19抗體並檢測TNFRSF19蛋白在鼻咽癌組織和細胞系中的表達情況，明確了TNFRSF19基因高表達與鼻咽癌的相關性；進一步，我們利用細胞和小鼠模型證實敲除TNFRSF19降低鼻咽癌細胞成瘤能力，說明其具有一定的致癌作用；進而，通過串聯親和純化連用質譜方法，發現TNFRSF19結合TGFβRI，通過細胞模型、基因敲除小鼠模型等，明確TNFRSF19過表達能夠抑制TGFβRI和下游Smad2蛋白的結合，抑制TGF-β誘導的p21和PAI-1表達上調，抑制下游蛋白Smad2和p38磷酸化，也抑制Smad2蛋白入核。這些結果表明，TNFRSF19能夠參與TGF-β通路調控網路，抑制其信號通路介導的生長抑制效應。此外，鼻咽癌組織中EB病毒DNA拷貝數與患者預後不良有關，提示TNFRSF19與EB病毒相互作用可能與鼻咽癌發生髮展相關，研發了EB病毒序列捕獲測序技術，以期明確關鍵的鼻咽癌特異EB病毒並研究TNFRSF19與EB病毒編碼基因相互作用。 總而言之，我們首次提供生物學證據，說明TNFRSF19參與鼻咽癌發生髮展的過程，充分證實了鼻咽癌遺傳易感性研究結果；首次揭示TNFRSF19可能通過直接結合TGFβRI並調控TGF-β信號通路相關基因發揮其功能，為後續針對TNFRSF19和TGF-β相關通路研發套用於鼻咽癌診治相關靶點提供理論依據；TNFRSF19基因敲除動物模型的建立，為後續研究遺傳因素、EB病毒感染和環境暴露等多因素及其相互作用對鼻咽癌致癌機制提供重要基礎。
