鼻咽癌易感基因KLHDC4的致癌分子機制研究

《鼻咽癌易感基因KLHDC4的致癌分子機制研究》是依託中山大學，由貝錦新擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：鼻咽癌易感基因KLHDC4的致癌分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：貝錦新
• 依託單位：中山大學

中文摘要

鼻咽癌是我國特色惡性腫瘤，高發於華南地區。明確鼻咽癌致病重要基因及其分子機制，對發現診治標誌物、改善鼻咽癌診治手段和療效，具有重大意義。本課題組前期研究利用全外顯子組晶片篩選並定位了一個新的鼻咽癌易感基因KLHDC4，然而，該基因的功能及其參與鼻咽癌致癌機制尚未明確。為數不多的研究結果顯示，KLHDC4可能形成典型的β-propeller三維結構，並且能夠與LSD1相互作用，提示其可能參與細胞表觀遺傳調控。表觀遺傳修飾的異常是導致鼻咽癌發生髮展的一個重要原因，並且初步研究提示該基因能夠調控鼻咽癌細胞的遷移能力。因此，本課題擬以鼻咽癌為對象，明確易感基因KLHDC4的致病相關性及其致癌能力，進一步研究其參與細胞表觀遺傳調控的信號通路，揭示該基因參與鼻咽癌發生髮展過程的分子機制，為篩選可用於鼻咽癌早診、預後分析以及靶向治療的分子標誌物、研發新的診療手段，提供必要的理論基礎。

結題摘要

鼻咽癌是高發於我國的頭頸部常見惡性腫瘤。遺傳易感性、EB病毒感染和環境危險暴露等多種因素與其發病相關。前期基於一項鼻咽癌遺傳學分析，本項目研究團隊發現鼻咽癌候選易感基因KLHDC4位點。在此基礎上，本項目課題擬明確與鼻咽癌致病相關的KLHDC4遺傳變異；通過細胞、動物模型、患者腫瘤組織等，明確其生物學功能和鼻咽癌發生髮展的相關性，進一步探討KLHDC4發揮作用的分子機制。通過外顯子組測序分析，發現富集於鼻咽癌患者的罕見變異，包括rs34779002等；檢測鼻咽癌相關細胞系和臨床組織標本中KLHDC4表達水平，分析發現腫瘤組織中高表達該基因，並且高表達KLHDC4的患者預後更差，提示其發揮癌基因功能。利用CRISPR/Cas9、轉基因和rescue等實驗，調控鼻咽癌細胞株KLHDC4蛋白表達水平，發現KLHDC4低表達抑制腫瘤細胞生長、增殖、遷移和體內成瘤能力，並促進細胞發生凋亡，而該基因高表達則促進腫瘤生長增殖、克隆形成和侵襲遷移能力。利用蛋白組、外顯子組、轉錄組和單細胞組學等多組學數據，生物信息學分析發現多個與KLHDC4表達高度相關的基因，功能聚類發現，這些基因與淋巴細胞激活、適應性免疫反應等功能相關，說明KLHDC4除了調節腫瘤細胞增殖、凋亡外，還可能參與了腫瘤微環境的調控。其中，KLHDC4與EB病毒的重要抗原EBNA1的結合蛋白EBNA1BP2存在潛在的互作關係。由於鼻咽癌的發病與EB病毒的感染密切相關，結合前面轉錄組數據分析的結果，提示在鼻咽癌發病過程中，KLHDC4可能受到EB病毒感染的影響，進而異常調控腫瘤微環境相關通路，有待於進一步實驗驗證。總之，本項目研究明確了KLHDC4影響鼻咽癌發生髮展的重要作用，並揭示了其發揮作用的相關基因和潛在分子通路，為後續研究提供思路。接下來將針對此基因在鼻咽癌發揮作用的具體機制展開深入探討，包括其調控腫瘤生長及轉移和與EB病毒感染相關的機制，闡明其在鼻咽癌發生髮展過程中的分子機理，探討KLHDC4及其相關基因用於鼻咽癌早期診斷、預後判斷以及治療靶點的價值。