鼻咽癌易感基因互動作用及致病機理研究

《鼻咽癌易感基因互動作用及致病機理研究》是依託中山大學，由左曉宇擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：鼻咽癌易感基因互動作用及致病機理研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：左曉宇
• 依託單位：中山大學

中文摘要

鼻咽癌是我國華南地區高發的惡性腫瘤。遺傳易感性與鼻咽癌發生密切相關，但其致病機制仍有待研究。鼻咽癌致病易感性的重要來源是多個遺傳因子間相互作用構成的複雜病因網路。課題組前期研究成功定位複雜疾病重要的基因互動作用，並通過功能實驗明確其致病分子機制，提示系統研究基因相互作用在鼻咽癌發生髮展中的致病機理，可為揭示鼻咽癌多基因致病機理帶來新的策略和視角。但是，目前大規模的鼻咽癌易感基因互動作用研究十分匱乏。因此，本課題擬在前期鼻咽癌全基因組關聯研究的基礎上，結合生物信息學與分子生物學研究策略，在全基因組範圍定位對鼻咽癌發生髮展有重要影響的易感基因互動作用，闡明鼻咽癌的多基因複雜病因網路基礎；明確基因互動作用對腫瘤生長、侵襲和轉移的致癌分子基礎，揭示其參與鼻咽癌發生髮展過程的分子機制；進一步逆向重構鼻咽癌風險基因網路，挖掘腫瘤發生相關的核心功能模組及關鍵基因，為鼻咽癌早期診斷和預警提供重要理論依據。

結題摘要

鼻咽癌是好發於我國華南地區的惡性腫瘤，其致病機制與遺傳易感性密切相關。基因間複雜的互動作用是鼻咽癌致病易感性的一個重要來源，是鼻咽癌“遺傳度缺失”現象的一個重要原因，但目前尚缺乏對鼻咽癌全基因組基因互動作用研究的大規模系統性評估。我們在前期鼻咽癌全基因組關聯研究的基礎上，在全基因組範圍內定位對鼻咽癌致病相關的易感基因互動作用，逆向重構鼻咽癌風險基因網路，挖掘腫瘤發生相關的關鍵核心基因，為鼻咽癌早期診斷和預警提供重要理論依據。我們完成了鼻咽癌全基因組SNP互動作用的篩查，檢測到P＜10e-6的SNP互作對約4萬對，其中最顯著的對子是C6orf89與RPTOR（P=4.66e-11），並發現多數具有強互動信號的SNP對子僅顯現微弱的邊際效應，在單位點關聯分析時易被遺漏。逆向構建基因互動作用網路發現其具備“小世界”拓撲性質，其中CSMD1和FXN等基因在互作網路中處於重要拓撲位置，可能是鼻咽癌多基因病因網路中的潛在關鍵基因。此外，我們探討了鼻咽癌“缺失遺傳度”的另外兩個重要原因：X染色體易感性和拷貝數變異。我們發現X染色體基因DMD和ARHGAP6等是潛在的鼻咽癌易感基因，且X染色體對鼻咽癌的遺傳易感貢獻有顯著的性別差異，並通過而基因-性別互動作用分析定位了鼻咽癌男性好發現象的潛在關聯位點。我們還識別了DACH1基因拷貝數缺失可能是候選的鼻咽癌易感變異事件，CCR3和IL8-CXCR2等DNA損傷修復通路具有較高的拷貝數變異負荷。最後，我們探索性地以系統性紅斑狼瘡作為複雜疾病模型，開展了宿主易感基因與腸道菌群之間的互動作用研究，探討易感基因-腸道菌群互動作用與複雜疾病易感性之間的關係。我們發現攜帶ARID5B易感SNP風險等位基因可促進狼瘡患者風險菌群Escherichia屬豐度的上調及腸道微生態紊亂，表明腸道菌群與宿主遺傳易感性間的互動作用對複雜疾病易感性的貢獻不容忽視。