《細胞周期調控關鍵基因的肺癌易感位點鑑定及功能分析》是依託華中科技大學，由郭歡擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：細胞周期調控關鍵基因的肺癌易感位點鑑定及功能分析
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：郭歡
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
細胞周期的精確調控涉及到多個關鍵控制點的大量基因的參與，這些關鍵基因的遺傳變異可能導致正常的細胞周期調節失控，繼而引起基因組不穩定和肺癌的發生。細胞周期相關基因同時也是目前肺癌藥物治療的主要靶點。本課題前期在5408例肺癌病例-對照人群中研究發現21個細胞周期關鍵基因的32個標籤性SNPs位點與中國漢族人群發病有關，本項目擬在這一結果的基礎上採用多中心、兩階段肺癌病例-對照研究（各2500對）和單純肺癌患者預後研究，全面系統地探討細胞周期關鍵基因的遺傳變異單獨作用、基因-基因、基因-環境互動作用與中國漢族人群肺癌發生風險和預後的關係；同時對發現的陽性位點，尤其對具有潛在調控功能的和具有基因-基因互動作用的遺傳變異，進行生物學機制的深入探討。本研究將進一步加深細胞周期調控關鍵基因與肺癌發生和預後關係的認識，研究發現的陽性遺傳變異可為篩檢我國肺癌發病的高危人群和監測肺癌患者的預後提供科學依據。
結題摘要
本項目原計畫書主要著眼於研究細胞周期調節相關基因的遺傳位點與中國漢族人群肺癌發生風險的關聯，實際工作中，除研究細胞周期調節通路基因外，我們還研究了細胞凋亡、氧化應激、炎性免疫和DNA修復通路關鍵基因遺傳位點在影響中國漢族人群肺癌易感性的作用，對本項目的研究內容進行了擴大和延伸。在本項目的資助下主要取得了以下研究成果：（1）在肺癌GWAS研究的基礎上，採用三階段肺癌病例對照研究設計（共6464肺癌病例和7599正常對照人群）發現細胞周期調節基因CDK6 rs2282987與細胞凋亡基因SH3RF1 rs2706748是中國漢族人群肺癌的易感性位點，且此兩個位點與吸菸在提高肺癌發生風險上具有互動作用(Carcinogenesis. 2013)；（2）發現細胞凋亡通路關鍵基因BCL2基因3’UTR rs1564483能降低中國漢族男性肺癌發生風險，提高晚期男性NSCLC的死亡危險度(PLoS One. 2013)；（3）發現DNA修復基因APEX1遺傳變異與PAHs在提高染色體損傷上具有聯合作用，並與吸菸在提高肺癌發生風險的互動作用(Mol Carcinog. 2015)；（4）發現DNA修復基因ERCC2 rs50872 和XRCC1 rs25487 遺傳變異可以影響中國漢族人群晚期NSCLC的預後(Cancer Med. 2016)；（5）發現端粒逆轉錄酶TERT基因 rs2857669 和rs2736108可能通過調節端粒長度和TERT mRNA表達影響早期NSCLC患者生存結局(Cancer Gene Ther. 2016)；（6）發現同時暴露於高濃度的多環芳烴和重金屬（如砷、鎘、鉻、鎳和鉛）在提高個體氧化應激水平上具有互動作用，高濃度的砷、鉻、鎳能提高個體的肺癌發生風險(Environ Res. 2015)；（7）發現超重和/或肥胖(BMI≥25)男性與正常體重(BMI=18.5~24.9)的男性相比，外周血染色體損傷水平及肺癌發生風險均顯著降低(Sci Rep. 2015)；（8）發現長期夜間倒班史(＞20年)、無午休習慣可能提高男性腫瘤的發生風險，而過多的夜間睡眠(＞10小時)與男性腫瘤發病率和死亡風險增加有關(Ann Med. 2016)，上述研究結果為說明細胞重要信號通路關鍵基因、個體特徵及環境因素在肺癌發生和預後中的作用提供了科學依據。
