《鼻咽癌特異EB病毒全序列鑑定及其致癌機制研究》是依託中山大學，由曾益新擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：鼻咽癌特異EB病毒全序列鑑定及其致癌機制研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：曾益新
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Epstein-Barr(EB)病毒普遍感染全球人群，但與之密切相關的鼻咽癌卻局部高發於我國華南地區及東南亞等地。因此，鑑別高致癌EB病毒亞型成為鼻咽癌病因學研究領域的一個重要內容。EB病毒存在不同的亞型，但由於技術限制，以往的EB病毒分型僅基於某些位點，並不能準確反映不同亞型在不同地區或疾病人群的差異。有鑒於此，我們前期利用液相捕獲和高通量測序技術，獲得不同樣本來源的EB病毒全基因組序列，分析結果提示存在鼻咽癌特異的病毒亞型。本課題擬據此基礎，多區域、多病種系統地採集EB病毒樣本，建立EB病毒高通量捕獲測序平台，獲取全序列並在全基因組水平上進行病毒分型，從而建立EB病毒分類標準，鑑定高致癌EB病毒亞型；通過數學模型預測亞型間可能的生物學差異，並探討其致癌機制；最後，以所發現的EB病毒亞型完善現有的鼻咽癌風險預測模型，評估其用於鼻咽癌高發區篩查高危人群及在患者生存預後預測中的價值。
結題摘要
項目背景:圍繞鼻咽癌特異致病EB病毒（EBV）亞型尚未明確以及EBV致癌機制有待揭示的關鍵問題，本項目擬在前期研究基礎上，採用特異的EBV全基因組捕獲晶片，通過高通量測序技術，系統性地獲取大量不同區域不同人群，包括鼻咽癌和健康人相關的EBV全基因組序列進行分型，並在大規模人群中進行驗證，鑑定鼻咽癌相關EBV致癌亞型，對知之甚少的EBV演化進行研究；研究EBV致癌亞型的轉化等功能差異，探索其高致癌特性的分子機制；研究EBV致癌關鍵分子事件和通路，闡明致癌機理。主要研究內容及結果：鑑定出與鼻咽癌相關的EBV高危亞型（BALF2_CCT），確定位於BALF2基因的高危亞型的3個標誌性SNP位點。明確了鼻咽癌高危亞型（BALF2_CCT）在廣東省流行分布和進化起源，揭示了鼻咽癌在廣東高發的主要原因。繪製了EBV在多種相關腫瘤中整合圖譜，發現其選擇性整合至腫瘤基因組NF-κB通路相關基因區，並影響相應基因表達，從而揭示了EBV選擇性整合至腫瘤關鍵基因附近致癌的新機制。發現EBV能夠通過PI3K-AKT-mTOR-HIF-1α信號通路促進鼻咽癌形成血管擬態，通過gB蛋白的糖基化修飾促進免疫逃逸，參與鼻咽癌的發生和發展的新機制。進行了EBV疫苗的初步探索，開發新的免疫原設計策略，完成了小鼠和靈長類動物重組蛋白抗原的體液免疫評價。項目研究成果發表在頂級期刊Nat Genet 2019、Nat commun 2019、Cancer Res 2019 等。基於鼻咽癌相關EBV高危亞型，結合課題組早前發現並被廣泛驗證的遺傳易感位點，建立了有效的鼻咽癌發病風險預測模型，利用基因分型技術開發了新一代鼻咽癌發病風險預測晶片，已在我中心投入臨床試用。科學意義在於：① 鼻咽癌相關EBV高危亞型解釋了80%以上的發病風險，首次闡釋了鼻咽癌在廣東地區高發的病因。鑑定其標誌性SNP位點BALF2_CCT，為發展有效的高危人群篩查策略提供分子標誌。明確高低危亞型關鍵序列差異，指導EBV疫苗的研發，為實現鼻咽癌的精準防治打下了重要基礎；② 闡明了EB病毒通過整合至腫瘤細胞基因組及引起腫瘤細胞血管擬態致癌的新機制，鑑定鼻咽癌治療的新靶點；③ 以EB病毒結構、病毒包膜重組蛋白和中和抗體研究為基礎，進行了鼻咽癌預防性疫苗研發初探，搭建了完整的EB病毒疫苗研究平台。
