《5p15.33 TERT-CLPTM1L區域多態性與鼻咽癌的遺傳關聯研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由張暘擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：5p15.33 TERT-CLPTM1L區域多態性與鼻咽癌的遺傳關聯研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張暘
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
鼻咽癌是高發於我國南方的惡性腫瘤，具有頸淋巴結轉移早、遠處轉移發生率高的臨床特點，嚴重影響患者的治療效果和預後。尋找能預測鼻咽癌發生風險與病程進展的有效指標一直是亟需解決的重要科學問題。近一年多來，多篇全基因組關聯研究（GWAS）相繼報導了5p15.33的TERT-CLPTM1L基因區域與多種腫瘤的發生風險相關。前人及申請人前期的免疫組化實驗均發現，TERT和CLPTM1L在鼻咽癌組織中的表達均顯著增高。通過生物信息學方法確定了TERT-CLPTM1L區域的26個單倍型標籤SNPs。本項申請擬在此基礎上，首先通過病例-對照和核心家系相結合的群體關聯研究，確定這一基因組區域的多態性位點是否在群體水平與鼻咽癌的發生風險和病程進展具有相關性，然後採用一系列功能實驗進一步明確顯著關聯的SNP位點的功能意義，揭示遺傳學關聯背後蘊含的生物學和醫學意義，為未來的實際套用奠定基礎。
結題摘要
TERT-CLPTM1L基因區域多態性已被報導與多種腫瘤的發生風險相關。該區域存在兩個已知的基因，端粒酶反轉錄酶TERT和唇齶裂跨膜1樣蛋白CLPTM1L基因。本研究探討了這一基因區域多態性與鼻咽癌遺傳易感性的關係。 本研究在TERT-CLPTM1L基因區域共確定了26個htSNPs。在廣西鼻咽癌病例對照人群中分型成功25個位點，統計分析去除分布不符合哈迪-溫伯格平衡準則的位點和最小等位頻率（MAF）小於0.01的位點3個。以多因素logistic回歸方法分析，在校正年齡、性別、吸菸、吸菸量、飲酒、家族史後，經過SNPSpD多重檢驗校正，在加性遺傳模式和共顯性遺傳模式下共有4個SNPs（rs2736098、rs2735845、rs402710和rs401681）與鼻咽癌的發生風險相關。對這4個SNPs在廣東鼻咽癌病例對照人群中進行了驗證，發現rs2735845和rs401681仍然與鼻咽癌的發生風險顯著相關（廣西廣東聯合人群中rs2735845，OR = 1.23，P = 4.6E-5；rs401681，OR = 0.81，P = 1.0E-4）。在臍帶來源的間充質幹細胞中，與CC基因型相比，rs2735845 G等位攜帶者的CLPTM1L mRNA水平顯著增加（P = 0.02）；與CC基因型相比，rs401681 TT基因型與短的端粒長度顯著相關（P = 0.002）。免疫組化實驗顯示，TERT、CLPTM1L在鼻咽癌組織中表達均高於非癌鼻咽部組織。 TERT功能性串聯重複MNS16A的S等位型是鼻咽癌發生風險的保護等位型（OR = 0.86，P = 0.014），且在分化差的鱗狀細胞癌組中其保護作用更顯著。攜帶S等位的鼻咽癌患者年齡較LL基因型鼻咽癌患者年齡大。免疫組化實驗顯示S等位型的TERT蛋白的表達顯著低於LL基因型（P = 0.035）。 本研究首次鑑定出了與鼻咽癌遺傳易感性關聯的TERT-CLPTM1L基因區域中的兩個SNP位點（rs2735845和rs401681）和一個串聯重複多態性位點（MSN16A）。本研究為鼻咽癌的遺傳易感性提供了新的遺傳標記，有助於鼻咽癌發病機理的進一步研究和鼻咽癌的早期預防、診斷和個體化治療。
