鼻咽癌PD-L1廣泛表達的分子機制及免疫逃逸作用研究

《鼻咽癌PD-L1廣泛表達的分子機制及免疫逃逸作用研究》是依託中山大學，由方文峰擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：鼻咽癌PD-L1廣泛表達的分子機制及免疫逃逸作用研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：方文峰
• 依託單位：中山大學

中文摘要

研究發現PD-L1上調是EB病毒（EBV）相關腫瘤一個新的共同特徵，PD-L1在EBV相關腫瘤廣發表達的分子機制及介導的免疫逃逸作用仍不清楚。我們前期研究發現EBV體外感染鼻咽癌細胞可以誘導PD-L1上調，鼻咽癌可以通過EBV編碼的潛伏膜蛋白LMP1介導多條癌基因信號活化參與PD-L1調節，並與IFN-γ有協同作用。我們新發現：鼻咽癌存在一定比例PD-L1基因擴增現象；EBV潛伏膜蛋白LMP2A也可以上調PD-L1；鼻咽癌細胞培養基及患者血清提取的外泌小體（Exosome）上可以檢測到PD-L1。本課題將從PD-L1基因改變、EBV潛伏膜蛋白LMP1/LMP2A及INF-γ三方面研究PD-L1在鼻咽癌廣泛表達的分子機制及內在關係，並通過腫瘤細胞與T細胞直接接觸與非接觸的共培養方式，研究鼻咽癌PD-L1介導的免疫逃逸作用，為EBV相關的鼻咽癌及其他腫瘤抗PD-1/PD-L1治療提供實驗依據。

結題摘要

項目的背景： PD-L1上調是EB病毒相關腫瘤的一個新的共同特徵，但EBV感染為什麼會導致腫瘤細胞廣泛表達PD-L1，其內在的調節機制及介導的腫瘤免疫逃逸作用仍不清楚。我們課題組前期研究發現EBV體外直接感染鼻咽癌可以誘導PD-L1上調，機制研究發現EBV陽性鼻咽癌可以通過EBV潛伏膜蛋白LMP1介導多條癌基因信號活化參與了PD-L1的調節，並與外源性IFN-γ有協同作用。主要研究內容：（1）EBV潛伏膜蛋白LMP1、LMP2A對PD-L1的主動調節及其分子機制（2）IFN-γ對鼻咽癌PD-L1的適應性調節及其與EBV感染狀態的關係（3）鼻咽癌細胞阻斷PD-L1/PD-1軸後對T細胞功能的影響及臨床治療意義（4）PD-L1在鼻咽癌細胞分泌的外泌小體上的表達及免疫學功能研究5） PD-L1在鼻咽癌組織中的表達與PD-L1基因改變、EBV感染、LMP1/LMP2A及預後的關係重要結果、關鍵數據： EBV潛伏膜蛋白LMP1、LMP2A可以通過激活下游癌基因信號通路對PD-L1主動調控；IFN-γ通過JAK2信號通路對PD-L1適應性調控，與EBV感染具有協同效應；LMP1/2A介導的PD-L1上調抑制T細胞活性，使用PD-1抗體阻斷PD-L1/PD-1信號後能增加T細胞對腫瘤細胞的殺傷；我們兩項I期臨床研究表明PD-1單抗對鼻咽癌挽救治療安全、高效， PD-1單抗一線聯合化療有效率達到91% ，疾病控制率到達100%，這些數據表明PD-1單藥作為鼻咽癌挽救治療及一線聯合化療方案值得進一步研究；PD-L1可以在鼻咽癌分泌的外泌體上存在，並且可以直接抑制T細胞的活性；我們發現PD-L1與LMP1、LMP2A表達相關，與患者預後負相關，在有限的標本里未發現與PD-L表達與PD-1抗體免疫治療療效相關，我們發現鼻咽癌基因組拷貝數異常及多個基因突變與免疫治療療效相關。科學意義： 本研究揭示了鼻咽癌EBV感染導致腫瘤細胞廣泛表達PD-L1的潛在機制及所發揮的免疫逃逸作用，並發現鼻咽癌PD-L1可以通過外泌體的形式對T細胞產生抑制，為EBV相關的鼻咽癌及其他腫瘤抗PD-L1/PD-1免疫治療提供理論與臨床實踐探索，發現預測鼻咽癌免疫治療療效的多個標誌物，為提高免疫治療療效及最佳化免疫治療策略提供了新的思路。