《可溶性PD-L1在肺癌免疫逃逸中的作用及其機制》是依託蘇州大學，由施敏驊擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：可溶性PD-L1在肺癌免疫逃逸中的作用及其機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：施敏驊
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
協同刺激信號PD-1/PD-L1通過抑制細胞增殖、活化和細胞因子的分泌，在T、B等細胞的免疫應答中發揮負性調控作用，對有效維持免疫耐受和保證免疫應答的適時終止具有重要的生物學意義。細胞膜型和可溶性PD-1/PD-L1抑制途徑與腫瘤的發生、發展及預後密切相關。國內外對可溶性PD-L1（sPD-L1）的研究尚為空白。本項目以負性sPD-L1和肺癌為切入點和研究對象，利用自主研發的特異性檢測sPD-L1的ELISA試劑盒，揭示sPD-L1在人外周血中的表達特性及產生機制，並利用Confocal、FCM、細胞功能和信號傳導等實驗方法闡明該因子對T、B等細胞的調節作用及其分子機制。收集臨床肺癌標本，分析sPD-L1在肺癌患者外周血、腫瘤局灶及治療前後血清中的表達特性，建立小鼠肺癌模型，通過體內阻斷干預研究探討該因子在肺癌免疫逃逸中的作用。
結題摘要
協同刺激分子 PD-1/PD-L 在介導T、B 等細胞的免疫應答中發揮了重要的負性調控作用。膜型和可溶性PD-1/PD-L1介導的負性共刺激信號與腫瘤的發生、發展及預後密切相關。本項目以sPD-L1和肺癌為切入點和研究對象，利用自主研發的特異性檢測sPD-L1的ELISA試劑盒，並利用Confocal、FCM、細胞功能和信號傳導等實驗方法闡明該因子對T、B等細胞的調節作用及其分子機制。通過收集臨床肺癌標本，分析sPD-L1在肺癌患者外周血中的表達特性，分析該因子與肺癌發生、發展的相關性；通過T淋巴細胞與CD14+單核細胞共培養體系探討PD-1/PD-L1抑制途徑對胸腔局部T淋巴細胞的生物學功能的影響，揭示sPD-L1與PD-1/PD-L1協同刺激信號和結核性胸腔積液疾病發生、發展的關係。研究發現：1. mPD-L1+肺癌細胞中可分泌sPD-L1，sPD-L1抑制信號通過磷酸化SHP-1、p-SHP-2發揮作用，使T淋巴細胞周期抑制於G1期；2.肺癌患者外周血sPD-L1表達增高，與肺癌患者TNM臨床分期及是否存在遠處轉移存在一定相關性，並與臨床療效呈負相關；3.低濃度順鉑聯合抗PD-Ll抗體可有效促進腫瘤微環境中T細胞的增殖，增加Thl型細胞因子的分泌，提高機體抗腫瘤的能力；4.肺癌患者外周血中CD4+CD25+CD127low Treg 表面 PD-1的表達較健康人增高，且與臨床分期有關；5.結核性胸腔積液中sPD-L1含量顯著高於惡性組和非結核、非惡性組，反轉錄PCR結果顯示結核性胸腔積液中PD-L1 mRNA表達增高，且與MMP-3表達水平相關，高表達PD-L1的胸腔積液單核細胞能通過PD-1/PD-L1信號抑制T淋巴細胞的增殖和活化；6.厄洛替尼可下調EGFR敏感突變NSCLC細胞株膜型及可溶性PD-L1的表達；厄洛替尼、抗PD-L1單抗聯合對EGFR突變NSCLC細胞株共培養中T細胞的細胞增殖及凋亡影響大於單藥；在晚期肺腺癌患者經EGFR-TKI治療2月後，EGFR敏感突變組sPD-L1水平降低；7.通過薈萃分析發現Axin2 -148 C/T 多態性可降低腫瘤發生風險，培美曲塞為基礎的雙藥治療較單藥在非小細胞肺癌的二線治療中可提高PFS、ORR，對OS無影響，PD-L1還不能成為非小細胞肺癌預後的標誌物。
