《抑制免疫檢查點PD-1/PD-L1減輕非小細胞肺癌放療抵抗的研究》是依託同濟大學，由宮曉梅擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：抑制免疫檢查點PD-1/PD-L1減輕非小細胞肺癌放療抵抗的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：宮曉梅
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
程式性死亡分子1（programmed death 1, PD-1）/程式性死亡分子1配體（PD-1 ligand, PD-L1）是免疫系統負性共刺激因子檢查點，在腫瘤復發、轉移等生物學行為中發揮重要作用。本課題前期研究發現非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）細胞株的PD-L1高表達和放療抵抗有關。PD-L1高表達引起NSCLC放療抵抗的分子機制並不清楚，我們的預實驗證明PD-L1高表達導致NSCLC增殖能力變強、腫瘤微環境中CD8+的T細胞耗竭。因此，本課題擬採用siRNA干擾技術、Western Blot、免疫組化等方法從PI3K/AKT、STAT3等調控腫瘤增殖和Bim/Bcl2等調控腫瘤凋亡的通路以及免疫逃逸方面在細胞和動物水平探討抑制PD-L1表達減輕NSCLC放療抵抗的原因和機制，並用臨床標本驗證，為臨床解決放療抵抗難題提供新思路。
結題摘要
肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中約85%的患者為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。早期的患者可以進行手術治療，但是這部分患者不足20%。以鉑類為基礎的化療可以提高生存，但是緩解率很低。靶向治療對於有靶基因突變的患者緩解率高但是，此類藥物只針對特定人群，且治療一段時間後，耐藥是不可避免的。約有70%以上的肺癌患者在治療過程中需要接受放射治療，有效率可高達60%以上，但是由於腫瘤細胞存在放療抵抗的問題，局部晚期肺癌同步放化療的2年總生存約有30%左右，中位生存時間僅有14—25個月，放療後大部分患者存在局部的復發和遠處轉移。因此，腫瘤細胞放療抗拒導致的復發和轉移是治療失敗的關鍵因素。 本項目從以下四點展開研究：1、檢測放療前及放療後不同NSCLC細胞株PD-L1含量的表達2、探討NSCLC細胞株PD-L1表達量和放療抵抗的關係3、細胞水平探討放療抵抗A549細胞株PD-L1的變化與腫瘤細胞增殖和凋亡的關係，闡明PD-L1高表達導致NSCLC細胞株發生放療抵抗的體外分子機制4、動物水平微環境探討PD-L1導致免疫逃逸引起放療抵抗的分子機制5、臨床標本驗證PD-L1與放療抵抗的關係。 本項目發現放療抵抗患者腫瘤表面的PD-L1蛋白含量高，細胞和組織的放療抵抗與腫瘤表面的PD-L1蛋白表達呈正相關。發現免疫逃逸的腫瘤組織中免疫殺傷的CD8+ T細胞減少，免疫抑制的細胞iTregs、MDSCs細胞增多，腫瘤細胞增殖變強，凋亡減少。本項目用抗PD-L1抗體改善了免疫微環境，減少了腫瘤細胞的免疫逃逸，抗PD-L1抗體聯合放療後，腫瘤細胞增殖率降低，凋亡增多，腫瘤組織中免疫殺傷細胞CD8+ T細胞增多，免疫抑制細胞減少。本項目為解決放療中免疫逃逸引起的放療抵抗提供了證據支持，為臨床上放療聯合免疫的各大研究提供了前期的理論基礎。
