《LTF遺傳變異影響鼻咽癌發生髮展的分子機制研究》是依託中南大學，由周艷宏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：LTF遺傳變異影響鼻咽癌發生髮展的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周艷宏
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在前一國家自然科學基金項目資助下，我們研究證實位於染色體3p21區域的鼻咽癌候選易感基因LTF的兩個SNP位點（rs2073495和rs9110）與鼻咽癌發生密切相關。本項目擬在此研究基礎上，對上述LTF遺傳變異（rs2073495和rs9110及其單體型分子標誌）在鼻咽癌中的作用及其機制進行深入研究。首先，擴大研究樣本，確認該遺傳變異與LTF表達水平之間的關係。其次，利用MALDI-TOF/TOF以及western-blot等技術研究該遺傳變異對MAPK信號傳導通路的影響，探討其與鼻咽癌密切相關的可能機制。然後，構建其特徵性miRNA表達譜與甲基化表達譜，並運用比例-風險（proportional－hazards）回歸模型等醫學多因素分析方法進一步考察特徵性SNPs分子標誌、基因表達水平以及基因-環境因素在鼻咽癌發生髮展中的作用。
結題摘要
在前一國家自然科學基金項目資助下，我們研究證實位於染色體3p21區域的鼻咽癌候選易感基因LTF的兩個SNP位點（rs2073495和rs9110）與鼻咽癌發生密切相關。本項目擬在此研究基礎上，對上述LTF的遺傳變異在鼻咽癌中的作用及其機制進行深入研究。首先，擴大研究樣本，確認該遺傳變異與LTF表達水平之間的關係。其次，利用western-blot等技術研究該遺傳變異對MAPK信號傳導通路的影響，探討其與鼻咽癌密切相關的可能機制。然後，構建其特徵性miRNA表達譜與甲基化表達譜，並運用比例-風險回歸模型等醫學多因素分析方法進一步考察特徵性SNPs分子標誌、基因表達水平以及基因-環境因素在鼻咽癌發生髮展中的作用。 在本項目的資助下，我們發現擁有‘A-G-G-T’單體型的個體其LTF基因的mRNA和蛋白表達水平高於非‘A-G-G-T’單體型的個體；同時發現LTF基因‘A-G-G-T’單體型與MAPK信號傳導通路中關鍵分子JNK2和c-Jun等密切相關；我們利用LTQ-Orbitrap質譜技術構建了擁有‘A-G-G-T’單體型/不擁有‘A-G-G-T’單體型的差異蛋白表達譜，發現並證實JNK2在所有鼻咽癌組織中的表達水平高於鼻咽部慢性炎症組織，且JNK2在不擁有‘A-G-G-T’單體型的樣本中的表達水平要高於擁有此單體型樣本；利用miRNA晶片技術，我們發現在‘A-G-G-T’單體型中表達上調的前20個miRNA分子中，我們發現hsa-miR-1256和hsa-miR-659是JNK2基因的潛在調控miRNAs；並在鼻咽癌和鼻咽部慢性炎症組織中驗證hsa-miR-1256和hsa-miR-659等在不擁有‘A-G-G-T’單體型的樣本中表達下調，從miRNA層面證實了LTF基因的多態性影響JNK2表達水平。此外，我們還發現CD38分子在鼻咽癌側群細胞（SP細胞）中表達上調，而調控CD38基因的miR-634，miR-664和 miR-140-5p分子在SP細胞中表達下調，CD38可能是通過影響ZAP70和CXCR4等分子來參與鼻咽癌的發生與發展過程。研究還證實PI3K/Akt信號通路的異常調控影響鼻咽癌SP細胞的細胞周期分布和細胞凋亡比例。本項目的成功實施為鼻咽癌病因和發病機制探討提供了理論和實驗依據。
