ESRRA在鼻咽癌發生髮展中的作用與分子機制研究

《ESRRA在鼻咽癌發生髮展中的作用與分子機制研究》是依託復旦大學，由區曉敏擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：ESRRA在鼻咽癌發生髮展中的作用與分子機制研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：區曉敏

項目摘要

ESRRA分子屬雌激素受體家族成員，在乳腺癌、結腸癌、口腔癌中有表達上調，並參與腫瘤代謝、增殖、侵襲的調控。它是否參與鼻咽癌發生髮展的調控，國內外尚未見報導。我們運用全外顯子測序技術，發現鼻咽癌中ESRRA基因存在高頻突變，並在擴大臨床樣本驗證和循環腫瘤DNA檢測中都證實ESRRA的突變，提示其與鼻咽癌的發病密切相關。蛋白質結構分析顯示，突變位點位於該分子的配體結合口袋的編碼區域，提示突變可能影響其與配體分子的結合，從而影響其活化。本研究擬進一步觀察ESRRA在鼻咽癌中是否存在異常表達；利用親和層析、免疫共沉澱技術尋找與其結合的蛋白分子，觀察對其定點突變後，是否影響其與配體分子的結合能力；通過干擾協同激活分子、ESRRA基因的表達，觀察對腫瘤細胞增殖侵襲能力的影響；並採用蛋白磷酸化譜晶片技術研究ESRRA活化後下游信號通路的改變。本研究將有助闡明ESRRA影響鼻咽癌發生髮展的相關機制。

結題摘要

雌激素相關受體α(Estrogen related receptor α，ESRRA)屬雌激素受體家族成員，在乳腺癌、結腸癌、口腔癌中有表達上調，並參與腫瘤代謝、增殖、侵襲的調控。它是否參與鼻咽癌發生髮展的調控，國內外尚未見報導。我們運用全外顯子測序技術，在擴大臨床樣本中驗證了ESRRA及相關基因在鼻咽癌細胞中存在較高頻的突變，並且驗證了NF-κB通路相關基因、染色質調節相關基因、細胞凋亡相關基因在鼻咽癌組織中也存在較高比例的突變。我們用慢病毒轉染的方法，敲低和過表達鼻咽癌細胞系中ESRRA，通過CCK-8法、克隆形成試驗、流式細胞術、劃痕試驗、Western Blot等方法，證實這ESRRA過表達在促進腫瘤細胞增殖、侵襲轉移都有十分重要的作用。我們通過實驗證實，PCG-1α作為ESRRA的協同刺激分子，可以調控ESRRA的激活和蛋白的表達，也可能通過影響GSK3β蛋白的表達以及其磷酸化，調控鼻咽癌細胞侵襲遷移能力。我們也通過實驗表明， ESRRA與β-catenin可能形成複合物，共同促進Wnt11的表達，從而促進鼻咽癌細胞的侵襲遷移。正如我們所知，隨著放射治療技術的進步，鼻咽癌的局部控制率已大為提高，對於初診無遠處轉移的鼻咽癌而言，治療失敗的第一位原因是遠處轉移。闡明ESRRA促進鼻咽癌侵襲轉移的相關機制，有助於開發降低遠處轉移的靶向藥物，進一步改善鼻咽癌患者的預後。