《骨肉瘤中HIF-1α清除ROS的機制研究》是依託復旦大學，由陳勇擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：骨肉瘤中HIF-1α清除ROS的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳勇
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶（AKT）活化是骨肉瘤細胞中常見的分子現象，它可以引起腫瘤細胞表達乏氧誘導因子-1α（HIF-1α）並活化下游靶基因。最新的研究發現AKT活化容易導致活性氧（ROS）在細胞內的累積，而ROS又可以進一步活化AKT，形成正反饋。過量的ROS累積可導致腫瘤細胞死亡，而AKT活化的骨肉瘤往往存在凋亡抵抗。這提示AKT活化引起HIF-1α高表達後，可能啟動了對ROS的降解。我們的前期研究表明，在骨肉瘤組織中HIF-1α的表達與預後相關；在骨肉瘤細胞系MG-63中抑制HIF-1α的表達後，可導致ROS累積。但目前HIF-1α降解ROS的機制未闡明，是否具有臨床套用價值少有報導。本課題擬在AKT活化的骨肉瘤細胞系中，利用已構建的HIF-1α干擾載體和過表達載體，從ROS的生成和降解兩方面進行研究，深入探討HIF-1α降解ROS的分子機制，並進一步探索骨肉瘤治療新的方案。
結題摘要
絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶（AKT）活化是骨肉瘤細胞中常見的分子現象，它可以引起腫瘤細胞表達乏氧誘導因子-1α（HIF-1α）並活化下游靶基因。最新的研究發現AKT活化容易導致活性氧（ROS）在細胞內的累積，而ROS又可以進一步活化AKT，形成正反饋。過量的ROS累積可導致腫瘤細胞死亡。這提示AKT活化引起HIF-1α高表達後，可能啟動了對ROS的降解。我們的前期研究表明，在骨肉瘤組織中HIF-1α的表達與預後相關；在骨肉瘤細胞系MG-63中抑制HIF-1α的表達後，可導致ROS累積。本研究驗證了在AKT活化的骨肉瘤細胞系中HIF-1α可降解ROS，改變細胞內HIF-1α的表達水平可導致骨肉瘤細胞內ROS的變化。利用已構建的HIF-1α干擾載體和過表達載體，發現HIF-1α通過抑制線粒體呼吸減少ROS的生長，並上調FOXO1及其下游相關基因的表達來降解ROS，HIF1α對FOXO1的作用為直接結合在其啟動子區的乏氧反應元件(HRE) 來完成。HIF-1α抑制劑和ROS誘導劑在體外和體內都具有抗腫瘤作用，且表現出了一定的協同效應。如期完成實驗結果方面的目標，實驗結果正在整理總結和分析，部分相關文章已投稿。
