《miR-494調節肝缺血再灌注損傷中HIF-1α胞內重定位的機制研究》是依託四川大學，由馮莉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miR-494調節肝缺血再灌注損傷中HIF-1α胞內重定位的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馮莉
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝臟移植、肝切除等手術中缺血再灌注損傷(I/R)損傷尚無特異性有效治療。低氧誘導因子-1α(HIF-1α)是機體應對缺血的天然保護機制之一，其可否進入線粒體，以何種方式進入及調節線粒體，均無報導。我們前期發現上調miR-494使HIF-1α胞內重定位至線粒體，且保護線粒體，減輕肝臟I/R損傷。若能精細調控HIF-1α空間和時間表達，將對線粒體及整個細胞代謝產生重要影響，從而另闢蹊徑找到I/R防治新方法。本研究擬在前期基礎上，以HIF-1α胞內重定位為新突破點，研究miR-494調節HIF-1α作用於線粒體從而拮抗I/R損傷的具體機制，闡明HIF-1α胞內重定位至線粒體的重要意義和具體機制，HIF-1α與線粒體作用機制及可供干預的靶點。若獲成功，將為肝臟I/R損傷防治研究提供新的證據和思路，為肝臟外科手術提供安全保障，對機體內源性保護機制進行全新闡釋，具有重要的科學價值和臨床套用意義。
結題摘要
肝臟移植、肝切除等手術中缺血再灌注損傷(I/R)損傷尚無特異性有效治療。低氧誘導因子-1α(HIF-1α)是機體應對缺血的天然保護機制之一，其可否進入線粒體，以何種方式進入及調節線粒體，均無報導。我們的研究發現：在人肝細胞中過表達miR-494可通過PI3K/Akt信號通路上調HIF-1α表達，減弱低氧誘導的肝細胞凋亡。對相關機制的進一步研究發現：低氧或藥物模擬低氧處理後HIF-1α定位線粒體是廣泛存在的現象，但時效和量效具有細胞系特異性。並首次發現HIF-1α定位於線粒體外膜，提示HIF-1α線上粒體中發揮功能可能不依賴於其傳統的轉錄活性。為探究HIF-1α線上粒體中的作用，我們構建了僅定位於線粒體的HIF-1α載體，首次發現：與載體對照組相比，無論常氧、低氧下過表達線粒體HIF-1α均可增加線粒體DNA拷貝數，但不影響線粒體mRNA水平；常氧下過表達線粒體HIF-1α對細胞的增殖和凋亡沒有影響，低氧下可明顯抑制細胞凋亡。考慮到HIF家族的其它亞基與HIF-1α的功能密切相關，我們檢測了其它亞基是否也能進入線粒體，首次發現：β，2α和3α亞基可在常氧和低氧下定位線粒體，但前兩者的線粒體定位具有細胞系特異性，後者的線粒體定位廣泛存在；且2α和3α的線粒體定位可能與肝癌的發生／發展有關，這或許為肝癌的發生／發展機制提供了一種新的解釋。我們的研究首次發現了HIF-1α和其它亞基線上粒體中不依賴於其傳統轉錄因子活性的新功能，對機體內源性保護機制進行全新闡釋，為肝臟I/R損傷防治研究提供新的證據和思路，具有重要的科學價值和臨床套用意義。
