Cbx4經SUMO化修飾增強HIF-1a轉錄活性的分子機制與肝癌發生髮展

《Cbx4經SUMO化修飾增強HIF-1a轉錄活性的分子機制與肝癌發生髮展》是依託上海交通大學，由陳國強擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：Cbx4經SUMO化修飾增強HIF-1a轉錄活性的分子機制與肝癌發生髮展
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：陳國強
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

低氧誘導因子-1 (HIF-1)是調控細胞對低氧反應的重要轉錄因子。最近，本課題組在《Cancer Cell》報導Cbx4表達與肝癌組織的VEGF表達、微血管密度和病人預後密切相關。進一步的研究顯示Cbx4通過SUMO化修飾HIF-1a(alpha)蛋白的391和477位賴氨酸，顯著增強HIF-1的轉錄活性，進而增加VEGF表達，促進新生血管生成和肝癌轉移。本課題擬以這些新發現為基礎，深入探尋Cbx4通過SUMO化修飾HIF-1a蛋白致其轉錄活性增加的分子機制，探討Cbx4對其它HIF-1靶蛋白表達調控及其在肝癌發生髮展中的作用，並獲得靶向Cbx4的SUMO化修飾活性和(或)抑制Cbx4-HIF-1a相互作用位點的化合物，研究其體內外抗肝癌效應。這些研究工作對於進一步揭示Cbx4功能，HIF-1的SUMO化修飾和轉錄調控機制及其在肝癌發生髮展中的作用提供新的發現，也為肝癌的治療提供線索。

結題摘要

本課題在課題組已有工作的基礎上，進一步明確了Cbx4在肝癌中的作用，其表達水平是肝癌病人的獨立預後因素；並且是臨床動脈栓塞治療/動脈栓塞聯合化療（TAE/TACE）治療的蛋白標誌物；通過構建雙螢光素酶報告系統運用高通量篩選的方法尋找獲得5個能夠抑制Cbx4增強HIF-1轉錄活性的活性化合物，在細胞水平明確了其中3個化合物能夠抑制Cbx4的SUMO化修飾活性，2個抑制Cbx4與HIF-1的相互作用。在此基礎上，通過一系列的基團取代，獲得了活性更優的化合物。同時，通過Click反應，初步發現其中1個化合物作用的靶標蛋白；發現低氧能夠調控HIF-1α共抑制蛋白Sirt6的表達並進行了相關的機制研究；發現無糖增強Cbx4的乙醯化修飾並尋找到了發生乙醯化修飾的位點及其乙醯轉移酶和去乙醯化酶。Cbx4乙醯化修飾水平的增高能夠促進其SUMO E3連線酶活性。通過裸鼠成瘤實驗發現，抑制Cbx4乙醯化修飾能夠抑制腫瘤的生長。在國際重要學術刊物上發表15篇學術論文。培養10餘名新的學科骨幹和研究生。