《HMGB1在腹主動脈瘤發生中的作用及機制研究》是依託山東大學，由吳學君擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HMGB1在腹主動脈瘤發生中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳學君
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腹主動脈瘤(AAA)是一種危及生命的動脈退行性疾病，隨年齡增長發病率明顯增高。其發病機制未完全闡明，主要依賴手術或腔內（介入）治療，缺乏有效藥物。既往研究表明高遷移率族蛋白(HMGB1)和基質金屬蛋白酶（MMP-2/9）均參與了腹主動脈瘤的發生髮展，但其具體機制尚不明確。我們的前期研究則表明重組HMGB1 A box可以通過拮抗HMGB1的致炎活性起到保護作用。本課題利用臨床病理組織、大鼠腹主動脈瘤模型、和細胞培養等途徑，從病理、細胞和分子水平研究HMGB1是否調節MMP的活性及表達，進一步明確HMGB1是否通過趨化巨噬細胞的途徑或者通過RAGE信號通路調節MMP的活性和表達，並且探討HMGB1內源性抑制劑重組HMGB1 A BOX對於腹主動脈瘤進展的保護作用，為明確腹主動脈瘤的發病機制和尋找有效治療措施提供依據。
結題摘要
背景：腹主動脈瘤為一種常見的慢性主動脈退行性疾病，其發病率，死亡率均較高，尚無明確藥物能夠有效控制腹主動脈瘤的發生髮展。因此，明確腹主動脈瘤的發生髮展的機制，根據相關作用機制尋找合適靶點以及藥物干預控制腹主動脈瘤進展，具有極其重大的臨床意義。本研究立足於炎症反應，研究HMGB1以及HIF在腹主動脈瘤發生髮展中的作用以及相關機制， 主要研究內容：本課題收集腹主動脈瘤臨床標本以及器官移植獲取的正常腹主動脈，研究動脈瘤相關病理變化以及HMGB1以及HIF-1α在腹主動脈瘤病理標本中的表達情況。同時，成功構建小鼠彈力蛋白酶灌注腹主動脈瘤模型以及血管緊張素灌注腹主動脈瘤模型，套用動物模型探究HMGB1以及HIF-1α在腹主動脈瘤發生髮展中的作用以及相關機制。 重要結果以及關鍵數據：腹主動脈瘤病理特點為動脈管腔內大量附壁血栓形成，中層彈力纖維斷裂降解，動脈中層以及外膜大量炎症細胞浸潤。分子生物學表現為動脈管壁內炎症因子高表達，MMP-2，MMP-9等蛋白水解酶高表達。免疫組化，Western blot等實驗結果HMGB1在腹主動脈瘤組織中高表達，套用HMGB1 Abox中和HMGB1可以有效緩解小鼠腹主動脈瘤發生髮展。同時，我們套用時間曲線研究，表明HIF-1α在動物模型早期既有較高表達，早於動脈形態改變以及低氧環境形成之前。套用RNAi技術敲減HIF-1α能夠有效緩解腹主動脈瘤發生髮展。 科學意義：進一步明確腹主動脈瘤發病機理，為研究相關藥物提供了新的靶點。
