《IGF-Ⅰ-HIF-1α-VEGF生物學軸在顱咽管瘤復發中的作用機制研究》是依託四川大學，由徐建國擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IGF-Ⅰ-HIF-1α-VEGF生物學軸在顱咽管瘤復發中的作用機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：徐建國
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
顱咽管瘤的發病機制尚存爭論，且腫瘤毗鄰垂體、下丘腦等重要神經組織，儘管近年顯微切除術日趨成熟，並結合放療、化療，使該腫瘤致死率、致殘率明顯下降，但其遠期復發率仍可高達90％，患者10年生存率僅50％，復發是該腫瘤的治療難點。本項目根據前期研究基礎和國內外研究結果，結合顱咽管瘤本身乏氧的病理生理特點，提出IGF-Ⅰ-HIF-1α-VEGF生物學軸參與顱咽管瘤復發和發生髮展的理論假設，推測由缺氧啟動的HIF-1α-VEGF通路在顱咽管瘤復發中起關鍵作用，從分子生物學和病理生理學角度詮釋顱咽管瘤復發機制。研究採用組織晶片、RNA干擾等技術，通過我們已經建立的顱咽管瘤細胞系和裸大鼠動物模型，觀測IGF-Ⅰ-HIF-1α-VEGF生物學軸對顱咽管瘤生物學行為的影響，探討HIF-1α-VEGF通路在缺氧誘導的顱咽管瘤復發和發生髮展中的作用機制。
結題摘要
背景:顱咽管瘤是最常見的兒童顱內良性腫瘤，毗鄰下丘腦-垂體柄等重要管結構，手術切除困難，術後復發率高，而對其復發的機制尚不清楚。目前探索顱咽管瘤復發機制，尋找新的輔助藥物治療靶點已成為其基礎研究的熱點。腫瘤生長有一個適合腫瘤生長的腫瘤微環境。顱咽管瘤能夠適應缺氧的微環境，這可能是顱咽管瘤復發的關鍵因素。目前研究表明IGF-1-HIF-1α–VEGF軸對腫瘤微血管生成具有重要作用，因此，本課題主要研究IGF-1、HIF-1α和VEGF在顱咽管瘤中的表達，探討其對顱咽管瘤細胞生長的影響。方法: 將病例分為原發和復發顱咽管瘤組，採用免疫組織化學、螢光定量PCR和Western blot等分子生物學方法研究IGF-1R、HIF-1α和VEGF在不同組中表達的差異。建立顱咽管瘤細胞系，HIF-1α siRNA轉染顱咽管瘤細胞和IGF-1處理不同組顱咽管瘤細胞系觀察各組在細胞活性以及IGF-1R、HIF-1α和VEGF因子表達的差異。結果:通過免疫組化檢測的35例顱咽管瘤標本中，IGF-1R和HIF-1α在復發顱咽管瘤組的表達要明顯高於原發顱咽管瘤組；通過PCR檢測HIF-1α和VEGF mRNA在復發顱咽管瘤和原發性顱咽管瘤之間表達率沒有明顯的差異；但螢光定量PCR檢測發現它們在復發顱咽管瘤組相對定量表達明顯高於原發顱咽管瘤組。HIF-1α siRNA轉染的顱咽管瘤細胞在0h、12h、24h和48h生長活性分別為100%、90.49%、85.84%和74.63%，有統計學差異。IGF-1干擾顱咽管瘤細胞時，IGF-1R、HIF-1α和VEGF蛋白分別隨著時間在顱咽管瘤細胞的表達逐漸增加；HIF-1α siRNA轉染顱咽管瘤細胞時，HIF-1α蛋白在顱咽管瘤中的表達逐漸下降，IGF-1R表達變化不明顯，但是VEGF在顱咽管瘤細胞中表達逐漸下降；在IGF-1作用於HIF-1α siRNA轉染的顱咽管瘤細胞24小時， IGF-1R在顱咽管瘤細胞的表達增加，HIF-1α蛋白表達下降，VEGF表達相對增加但不如IGF-1單獨作用顱咽管瘤細胞時明顯。結論:本研究證實顱咽管瘤細胞系中確實存在IGF-1- HIF-1α-VEGF生物軸，並影響顱咽管瘤細胞的生長，其中HIF-1α起著至關重要的橋樑作用。HIF-1α可能作為將來顱咽管瘤藥物輔助治療的新靶點
