缺氧誘導因子HIF-1alpha在人骨肉瘤多藥耐藥機制中的作用研究

《缺氧誘導因子HIF-1alpha在人骨肉瘤多藥耐藥機制中的作用研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由馬瓊擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：缺氧誘導因子HIF-1alpha在人骨肉瘤多藥耐藥機制中的作用研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：馬瓊
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

腫瘤細胞產生多藥耐藥（MDR）是目前骨肉瘤細胞逃避化療藥物攻擊的最重要的細胞防禦機制，也是臨床骨肉瘤聯合化療失敗最常見又最難解決的一個問題。腫瘤細胞產生耐藥性是一個多靶點、多步驟、多因素參與的過程，機制複雜，有多種細胞因子、蛋白酶類和調控基因的參與。本課題組前期研究證明，缺氧誘導因子HIF-1a 與骨肉瘤多藥耐藥密切相關，可能在其產生過程中發揮了極其重要的作用。本研究擬在明確HIF-1a 的表達分布與骨肉瘤細胞多藥耐藥相互關係的基礎上，利用體外缺氧模型研究HIF-1a 參與骨肉瘤細胞多藥耐藥的作用機制。進一步通過小鼠體內試驗證實HIF-1a 或其調控的下游基因表達受到抑制的小鼠是否重新恢復了對多種骨肉瘤化療藥物的敏感性。通過本課題對HIF-1a 功能及其下游調控基因的深入研究將有助於進一步闡明骨肉瘤多藥耐藥的生成機理，為骨肉瘤的臨床治療提供新的思路和實驗依據。

結題摘要

腫瘤細胞多藥耐藥一直是臨床上迫切解決又束手無策的一個難點。我們的前期研究表明缺氧誘導因子HIF-1α(hypoxia-inducible factor 1α)可能在人骨肉瘤化療耐藥的產生過程中起著重要作用,本項目在此基礎上對HIF-1α的功能及其下游機制進行了研究。在基金的資助下，項目組明確了HIF-1a 在患者骨肉瘤組織中的表達與分布，建立了骨肉瘤細胞的體外缺氧模型，觀察了HIF-1α和耐藥相關基因的表達及關係，製備了缺氧與常氧的基因表達譜晶片，構建了慢病毒過表達載體及穩定的過表達細胞系，完成了體內和體外的耐藥性檢測。通過體外實驗證實，HIF-1α與骨肉瘤多藥耐藥密切相關；機制研究發現，HIF-1α能夠下調SKA1促進骨肉瘤細胞耐藥性的增強。進一步通過裸鼠體內試驗證明，過表達SKA1能夠有效控制給藥腫瘤的體積和重量。本項目的成功開展豐富了人骨肉瘤多藥耐藥性產生的機理，為骨肉瘤多藥耐藥的克服及治療提供了新的方法和思路，並為今後SKA1信號通路的研究提供了基礎。