《缺氧時nEGFR磷酸化Aurora-A促進結直腸癌轉移的機制研究》是依託中山大學，由范新娟擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：缺氧時nEGFR磷酸化Aurora-A促進結直腸癌轉移的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：范新娟
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
申請人已證實缺氧時HIF-1α與Aurora-A（Aur-A）表達上調，通過上皮間質轉化（EMT）促進腫瘤轉移，具體的調控機制尚不清楚。申請人新近基於蛋白質質譜分析的研究發現：表皮生長因子受體（EGFR）可與Aur-A結合；功能分析確認HIF-1α促進EGFR自胞膜內化至胞核，胞核EGFR（nuclear EGFR，nEGFR）可磷酸化Aur-A。由此，我們提出了缺氧時HIF-1α與Aur-A上調促進腫瘤細胞轉移的深層機制：缺氧時HIF-1α上調nEGFR，後者磷酸化Aur-A，藉由EMT促進轉移。本項目擬通過質譜分析明確Aur-A被磷酸化的位點，Crisp/Cas9敲除Aur-A後RNA Seq篩選EMT及轉移關鍵通路分子，並在三維轉移模型、動物及臨床水平進行機制驗證，最終獲得缺氧時nEGFR磷酸化Aur-A，調控結直腸癌EMT及轉移的具體分子機制，從而為基於此的靶向抗轉移治療提供依據。
結題摘要
結直腸癌是全世界範圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。轉移是晚期結直腸癌患者死亡的首要原因。然而，結直腸癌轉移的分子機制尚不十分清楚。項目負責人的前期研究結果表明：在缺氧環境中HIF-1α與細胞周期激酶Aurora-A高表達，通過上皮間質轉化（EMT）促進腫瘤轉移。本項目通過利用建立的三維細胞模型作為結直腸癌細胞遷徙轉移的研究平台，發現表皮生長因子受體（EGFR）可與Aurora-A結合；HIF-1α促進前者自細胞膜轉移至細胞核內，胞核EGFR（nEGFR）磷酸化Aurora-A，進而促進腫瘤轉移。我們的實驗結果表明，缺氧環境中EGFR可與Aurora-A特異性結合使其T287/T288位點磷酸化，進而通過EMT途徑促進結直腸癌細胞轉移，闡明此分子機制有望為未來基於此的靶向抗轉移治療提供理論依據。在本項目的資助下，我們已發表研究論文2篇；構建了新型三維轉移細胞培養模型並獲得相關的發明專利申請2項。
