《細胞周期激酶Aurora-A促進乳腺癌轉移的作用機制研究》是依託杭州師範大學，由王麗輝擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：細胞周期激酶Aurora-A促進乳腺癌轉移的作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王麗輝
- 依託單位：杭州師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
乳腺癌已成為影響我國女性健康的第一大癌種，其重要原因在於原發腫瘤易於發生遠端轉移。申請人的前期結果表明，Aurora-A激酶在中心體誘導的微管聚合過程中發揮必不可少的作用（Cell Cycle，2008，IF:4.12），並通過增強Cofilin的活性調節肌動蛋白的組裝進而促進乳腺上皮細胞及乳腺癌細胞的運動，且Aurora-A的表達和Cofilin的活性與乳腺癌淋巴結轉移密切相關，但相關機制尚未闡明。本課題旨在充分利用申請人前期研究成果並結合臨床乳腺癌樣本及動物模型，研究Aurora-A功能區域（N末端和C末端）在乳腺癌轉移中的作用，並利用FRET（螢光共振能量轉移）技術篩選與Aurora-A功能區域相互作用的蛋白以闡明Aurora-A在乳腺癌轉移中的具體作用機制，為確定其為臨床治療乳腺癌轉移靶點提供堅實可靠的理論和實驗基礎。
結題摘要
近年來，乳腺癌在我國的發病率和死亡率已躍居女性惡性腫瘤首位，已成為影響我國女性健康的第一大癌種，且超過90%的乳腺癌死亡患者是跟其轉移相關的。研究發現有94%的乳腺癌患者存在Aurora-A的過度表達，這些患者的腫瘤細胞惡性程度高，容易復發並產生遠端轉移，治療困難且預後差。本項目利用細胞及動物模型闡明了Aurora-A在乳腺癌轉移中的作用機制，為確定其作為臨床治療乳腺癌轉移靶點提供了可靠的理論和實踐基礎。另外，我們還發現了Aurora-A可與端粒酶催化亞單位TERT結合，進而調節端粒長度，端粒DNA的損傷以及細胞衰老，這一結果提示在過量表達Aurora-A的腫瘤中，靶向端粒酶可能為另一個腫瘤的治療靶點，且具有特異性。在本項目中，我們主要取得了以下兩方面的結果：1. 利用裸鼠乳腺癌轉移模型我們證實了Aurora-A促進乳腺癌轉移的功能，並發現Aurora-A促進細胞運動的功能與其在細胞周期中的調節作用不相關， 提示Aurora-A的不同功能區域可能發揮不同的作用。另外，我們證實了Aurora-A的N末端通過增強cofilin的活性促進肌動蛋白的聚合進而增強細胞的運動能力，但與腫瘤的增殖無關。2. 我們發現Aurora-A可與端粒酶催化亞單位hTERT相互結合，並發現過量表達Aurora-A促進端粒的延長，而降低Aurora-A的表達將使端粒縮短。在降低Aurora-A的表達的同時過量表達hTERT，則可恢復端粒的長度，說明hTERT在Aurora-A引起的端粒長度改變中發揮重要作用。另外，我們還發現降低Aurora-A的表達可顯著增加端粒DNA的損傷，並促進細胞的衰老。此外，初步實驗還發現Aurora-A可影響端粒複合物shelterin中TRF2和RAP1的表達，推測Aurora-A可能通過對端粒複合物及端粒酶的作用引起端粒長度的變化及端粒DNA的損傷，進而影響細胞的衰老。本項目的完成為尋找治療乳腺癌轉移的治療靶點提供了理論及實驗依據。
