《DNA-PKcs-HDAC6複合物調控放射損傷細胞有絲分裂進程機制研究》是依託蘇州大學，由尚增甫擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：DNA-PKcs-HDAC6複合物調控放射損傷細胞有絲分裂進程機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：尚增甫
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
有絲分裂調控與紡錘體穩定性同細胞周期監測點一樣，在電離輻射後維持細胞基因組/染色體穩定性、抑制腫瘤發生過程中發揮功能。DNA-PKcs是DNA雙鏈斷裂損傷非同源末端連線信號通路重要分子。DNA-PKcs在DNA損傷後穩定紡錘體結構，阻止有絲分裂災變。我們發現DNA-PKcs與去乙醯化酶 HDAC6相互作用，DNA-PKcs缺失細胞HDAC抑制劑的敏感性增加。本項目將探索：（1）DNA-PKcs是否通過磷酸化促進HDAC6去乙醯化酶活性；（2）DNA-PKcs介導的HDAC6磷酸化是否參與調控電離輻射後有絲分裂進程；（3）DNA-PKcs介導的HDAC6磷酸化是否有助於維持電離輻射後基因組和染色體穩定性； HDAC6調控纖毛裝配，最新報導纖毛在有絲分裂和DNA損傷反應中發揮功能，因此（4）探討DNA-PKcs-HDAC6在纖毛裝配中的作用。
結題摘要
本研究探討了 DNA-PKcs 與 HDAC6 之間的關係, 並確定了該複合物在DNA 損傷耦合有絲分裂調控中的新作用。 (1) 在這裡, 我們發現DNA-PKcs 缺失或 DNA-PKcs 激酶活性的抑制使細胞對 HDAC抑制劑更敏感, 包括TSA和SAHA。與野生型細胞相比，DNA-PKcs缺失HCT116細胞在HDAC抑制劑處理後呈現更高的細胞凋亡水平。由於 HDAC6 在有絲分裂期微管組裝中的重要作用, 我們分析了 HDAC 抑制劑誘導的有絲分裂突變, 發現DNA-PKcs缺失細胞與對照細胞相比表現出更高水平的異常有絲分裂。與野生類型細胞相比, Aurora A 的蛋白質穩定性顯著下降, 這是由於DNA-PKcs敲除HCT116細胞在TSA處理後HSP90的乙醯化增加更顯著。 （2）一種新型的香蘭素衍生物, 6-溴-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛 (BVAN08) 最近被報導激活了癌細胞中不同的細胞死亡途徑。在本研究中, 我們證明 BVAN08通過抑制重要的有絲分裂激酶 PLK1 的表達, 對ESCC細胞（TE-1和ECA-109）具有強大的抗增殖作用。與此一致的是, BVAN08會誘導ESCC細胞中的有絲分裂抑制和染色體錯位。在BVAN08處理的ESCC細胞中也觀察到微管核在質心周圍的破壞。此外, BVAN08通過延長DNA損傷修復時間, 提高了ESCC細胞的放射敏感性。
