① 青黴素類藥物:青黴素類藥物分屯結構中的B內醯胺環是四節環,內部存在張力,在H、OH影響下易於裂環而失效。例如青黴素G鉀,水溶液室溫貯藏7天,效從下降80%左右,因此只能製成滅粉針安瓿。根據實驗青黴素G鉀在PH6.5時最穩定。用枸椽酸鹽緩衝液(PH6.5)製成的溶液至多也只能用三天。PH2,24℃時的半衰期僅18.5分鐘,故不可口服。
② 巴比妥類鈉:巴比妥類是六節不的醯胺類藥物,在水中溶解度小,通常用鈉鹽作注射液可被空氣中的CO2作巴比妥類分子結構中的亞醯基酸的性比碳酸還弱,故其鈉墁溶液可空氣中的CO2作用生成巴比肝的沉澱,故滅菌粉針宜用無CO2的注射用水溶解。鈉鹽水溶液(灌注於安瓿中,無CO2)在加溫(滅菌時的濕度)或室溫貯藏一個朋,約有22%分解。用60%的丙的二醇為溶劑電的注射泫則甚為穩定,至少可用一年。
③ 氯黴素:氯黴素的化學性質比較,乾燥粉末閉密保存二年,其抗菌效力幾乎不變。溶液(水中溶解度:1:400)煮沸五小時,效價幾首無顯著變化。在顯著鹼性(PH>8)時或酸性時水解較。氯霉在PH=6時最穩定.鹽,枸櫞酸及其緩衝液可促使氯黴素水解(一般酸一鹼催化)。本品滴眼液通常用硼酸一硼酸鈉緩衝液(PH約7),室溫使用期為三個朋,貯藏於2-8中為17個月。氯黴素在PH17的上緩衝液的分解服從一級反應。國內藥廠生產氯黴素滴眼液採用增加設料量的方法,但使用仍不到一年。硼砂可增加氯黴素的溶解度(可能是硼與氯黴素分子中兩個羥基形成了絡合鹽),過去常認為硼砂可增加氯黴素的穩定性,其實不然。
3、延緩藥物水解速度的方法:
① 調節PH:以上許多實例說明藥物的水解速度與溶液的PH直接有關。在較低的PH值範圍內,以H-催化為主,在較高PH範圍時以OH+論為主,在中間的PH範圍,水解反慶能與PH無關或由H-或OH共同催化。為了肯定P具體藥物水解的可以測定幾個P藥物的水解情況,用反應速度常數K的對數對PH作圖,從貢線的最低點(轉折點)可求出該藥物最穩定時的PH值。實驗可在料高的濕度(恆溫)下進行,以但在較短的時間內取得結果。這樣得到轉折點以溫時得到的有些不同但通常不大,可以用酸或鹼緩衝溶液被所用的緩衝鹽所催化(一般酸一鹼催化),則級鹽應保值最低的濃度。
② 選用適當的溶劑:用介電常數較低的溶劑如乙醇、甘油,丙二醇、聚乙烯二醇、N,N一甲基乙醯等部分或全瓿代替水作為溶劑,可使藥物的水解速度降低。但是對於個別藥物卻是例外,如環乙酸(C-yclamicacid)在水溶液中水解慢,在乙醇液中卻顯著變快。氯黴素在50%二醇溶液的水解速度也稍有增加。因此對具體藥物應通過實驗才能得出符合的結論。
③ 製成維溶性鹽或酯:一般而言,溶液中溶解的那部分藥物才水解反應。將容易水解的藥物製成難溶性的酯類衍生物,其穩定性將顯著增加。水溶性愈低往往愈穩定。例如青素G鉀鹽、在水中溶解的而破壞已如前述,只是普魯卡因青黴素G(水中溶解度為1:250)就7較穩定,其混懸液中鐾光並低於20處貯藏,可以保持效價至少18個月。三乙醯竹桃黴素(Friacetyloleandomycinum)。紅黴素硬脂酸酯等維溶性藥物,不僅化學穩定性優於母體藥物,而且無味、耐胃酸;口服後比母體藥物更好。
① 酚類藥物:分子結構中具有酚羥基的藥物如腎上腺素、多巴胺、嗎啡、水嗎啡、水楊酸鈉等,在氯金屬離子、光線、濕度等的下,均易氧化變質。酚類藥物被氧化,大多因為酚羥基變成醌式結構順而呈黃棕等色。維生素C的分子結構不存在酚羥基,但有醇結構,很易氧化生成一系列有色的無效物質。維生素C的氧化分解已有過廣泛、深入的研究,資料累積很大,但它的自氧化反太機理還是很不清楚。在無空氣的情況下,維生素C降解後生成糠醛和二氧化碳。糠醛很易氧化,聚合生成有色物質,此可能是本品晶體表面存在黃色的一個原因。空氯中的氧可氧化維生素C為去氫維生素C,中還原劑存在下,後者仍可轉變為維生素C。去氫維生素C很不穩定,迅速生成2,3一二酮基古羅酸(鈉)等分解物,溶液由於黃色以變為橙紅色、維生素C溶液中如果沒有金屬離子,只在在PH9以上時才不較明顯的氧化反應產生,但如有銅離子在,即使PH=6.5,氧化反應極為迅速。銅對維生素C是極強的氧化催化劑,只要2×10-4M/L的濃度,就能使維生素C一價陰離子的氧化反應速度增大10000倍。鐵、鋁等離子也可使維生素C分解。維生素C溶液最穩定的PH值為5.4。需加焦亞硫酸鈉用抗氧劑。溶液通過二氧化碳比通氮好。氯化鈉、丙二醇、甘油、蔗糖、螯合劑對維生素C都有穩定作用。
② 芳胺類藥物:如磺胺類鈉鹽、鹽酸普魯卡因胺、對氨基水楊酸鈉等芳午藥物,也比較容易氧化。與酚類藥物一樣,多數芳胺類藥物的氧化反應過程都異常雜,很多還不夠明了。
③ 其他類型藥物:吡唑酮類藥物例如氨基比林、安乃近的水溶液,也比較容易氧化,生成黃色。一般認為是吡唑酮環上的不飽和鍵被氧化。噻類藥物如鹽酸異丙嗪。鹽酸氯丙嗪等,在光、金屬離子、氧等作用下,極易氧化變色,注射注0常用焦亞硫鈉,維生素C、EDTA-Na2等為穩定劑,以減緩氧化。含有不飽和賓藥物,能常也很易氧化例如維生素A、維生素D、油脂,在光線、氧、水份、金屬防子以及微生物等影響下,都能產生氧化拓應而分解。揮髮油中含有的成分萜烯、蒎烯、氧化後有醛、酮形成,所以有特殊味。萜烯和蒎烯等氧化後尚可聚合生成樹脂狀物。鹽酸硫胺可被空氣中的氧氧化生成無效的充色素,但不用亞硫酸為抗氧劑。因後者可使鹽胺安全斷裂、失效。
② 幾何異構:含有雙健的有機藥物,順式幾何異柢體與反式向何異構體的生量活性往往是不相同的。維生素A分子中有五個共軛的雙鍵,理論上有16個幾何異構體,各異構體的生理活性互有不同,其中以全反式的異構體為最高。在PH較低的水中,可生成Retro維生素A及支水維生素A,前者的生理活性僅為反式維生素A的12%後者則無生理活性。維生素A棕櫚酸脂與其他維生素製成的複合維生素混懸劑(助懸劑為吐溫-80,PH=5.3),經過一年左右的貯藏以後,除了因氧化而分解外,還有10-―順式和10,15二順式二種異構體生成,這兩種異構體的生理活性很弱。
① 內服或外用液體製劑 將固體或液體藥物在一定條件下溶解或分散在水、醇、脂肪油或甘油中,有時加入添加劑以增加藥物的溶解度、分散度,增加產品的穩定性或改進其不良氣味。對於這類液體製劑的一般要求是:溶液應澄明;乳劑或混懸劑應保證其分散相小而均勻;有效成分的濃度應準確、穩定;製劑應適口,無刺激性;包裝容器應清潔或滅菌。
② 注射劑 也稱針劑,是專供注入人體內的一種劑型,包括滅菌或無菌溶液、混懸劑、乳濁液或於臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末。生產方法通常是將原料藥溶於注射用水(或注射用油,或其他適當的溶劑)配成所需的濃度,用濾棒或微孔濾膜過濾,經灌封機灌注入安瓿(或輸液瓶),封口後,通過高溫滅菌、檢漏、容量檢查,再用燈檢機檢查澄明度,最後進行無菌檢查,印字(或貼檢簽)和包裝。容易氧化的藥物於灌封時,需通入惰性氣體(氮、二氧化碳)以置換安瓿空間的空氣。有些注射劑在配製時,需加入添加劑如增溶劑、抗氧劑、穩定劑、緩衝劑或抑菌劑等。對於溶液不穩定的藥物,可將滅菌後的粉狀藥物與輔料用分裝機裝於安瓿或其他容器中(稱為粉針),臨用前以注射用水或其他的溶劑溶解。有些藥物如酶製劑採用冷凍乾燥法,將灌注入安瓿中的藥物溶液除去溶劑,製成凍乾粉針。水針劑的生產已將各工序聯動化,並用無菌層流空氣保護,以防止污染。無菌粉針劑生產也已實現各工序全部聯動化。
① 片劑 將原料藥經研磨和篩分的粉末與輔料(賦形劑、崩解劑等),在混合機上混合均勻,加入適量潤濕劑與粘合劑,在造粒機上製成顆粒,乾燥後加潤滑劑,在壓片機上衝壓成型。
② 包衣片 片劑用包衣機可製成糖衣片、腸溶片和薄膜包衣片等。糖衣片要經過五個工序:依次包裹隔離層、粉衣層、糖衣層和有色糖衣層,最後打光。腸溶片系以不溶於酸而溶於pH5~7介質的高聚物作為包衣材料。薄膜包衣片是用符合要求的高聚物溶於有機溶劑(也可製成水乳液),在熱風中用噴霧法對壓製成的片心進行包衣。片劑的生產設備和包裝設備都已向節能、多效、高速、聯動化和自動化發展。例如已有沸騰式或機械式一步制粒機,把加料、混合、制粒與乾燥等工序一次完成,每小時產量可達100kg以上。旋轉式壓片機已有27、33、45、55、61和75沖等規格,每小時產量為30~60萬片。母子沖的出現使壓片機生產潛力擴大,高達330沖、每小時產量達300萬片,有的壓片機可壓制異型片、多層片、包心片,並有自動控制片重,剔除不合格藥片,遇故障時自動停機等裝置。片劑包衣設備有高效包衣機,裝有快乾裝置,可程式控制操作,每批可包制150~500kg的包衣片。另有利用現有包衣鍋設備,安裝一個無氣噴霧系統,能包製糖衣和薄膜衣,可節省包衣材料30%~50%,包衣時間縮短1/3~1/2。由於小包裝需求的急劇增長,片劑包裝多採用泡罩式包裝機,從塑膠薄膜和鋁箔的複合成型開始,經裝入藥片、熱合、切塊(粒數自定)、自動檢查、裝盒到出廠包裝全部聯動化。
③ 膠囊劑 有硬膠囊劑與軟膠囊劑兩種。硬膠囊劑是將原料藥粉與輔料混合均勻填充於硬空心膠囊中而製成。空心膠囊中呈圓筒形,由囊帽與囊身兩節緊密套合而成,有多種大小規格,可根據藥物劑量大小選用。軟膠囊劑是將油類或對明膠無溶解作用的液體藥物或混懸液封閉於圓形或橢圓形軟膠囊中製成內服軟型製劑。空心膠囊有聯動化生產設備──空心膠囊製造機,每小時產10萬~12萬粒。灌裝藥粉或微粒的硬膠囊充填機,每小時產量達11萬粒,並能隨時調節裝藥量和剔除不合格產品。軟膠囊製造機從配製膠液、製備膠皮、定量加藥料、壓丸成型、剝離、乾燥到輸出全部自動操作,可壓制圓球形、橢圓形、安瓿形、栓劑等各種形式和規格,每小時產量約5萬顆。