《Wnt/β-catenin信號在胃癌發展中對腫瘤免疫的調控作用》是依託上海交通大學，由馬斌擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Wnt/β-catenin信號在胃癌發展中對腫瘤免疫的調控作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：馬斌
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤免疫是自身抵抗腫瘤發生的重要防禦手段之一。腫瘤往往通過一些機制抑制並逃脫腫瘤免疫的監視功能，進而使病情惡化。在許多類型的癌症中Wnt/β-catenin信號通路的激活可直接促進腫瘤細胞的存活和增殖。近年來它參與到癌症發生的其他一些機制也逐漸被發現。胃癌在我國是最常見的癌症類型之一，對其發生的分子機制仍需深入的研究。本人和其他實驗室的前期研究揭示Wnt/β-catenin信號通過調節其他一些信號通路如NF-κB等的活性從而控制一系列細胞因子和趨化因子的表達。而這些細胞因子和趨化因子在腫瘤免疫中起著重要的調節作用，說明Wnt信號也可能對腫瘤免疫起到調控作用。Wnt信號在胃癌腫瘤免疫中的作用及相關機制尚不清楚。本項目擬通過對胃癌細胞系及免疫細胞的體外研究以及胃癌的小鼠模型的研究來闡釋Wnt/β-catenin 信號對胃癌腫瘤免疫的作用及分子機制。研究結果將增加我們對胃癌發病機制的了解。
結題摘要
腫瘤免疫是自身抵抗腫瘤發生的重要防禦手段之一。腫瘤往往通過一些機制抑制並逃脫腫瘤免疫的監視功能。在許多類型的癌症中Wnt/β-catenin信號通路的激活可直接促進腫瘤細胞的存活和增殖。胃癌在我國是最常見的癌症類型之一，在人胃癌中經常觀察到 Wnt/β-catenin 信號失調。闡明腫瘤免疫微環境對理解腫瘤發生和制定免疫治療策略至關重要。然而，β-catenin 信號如何調控胃腫瘤免疫微環境仍不清楚。本項目擬解決的關鍵科學問題包括：(1) β-catenin通路激活是否為胃癌中免疫抑制的主要原因之一？(2) 哪些免疫細胞、趨化通路受β-catenin信號的影響，能否作為胃癌免疫治療的靶標？ 我們的體外研究揭示了趨化因子 CCL28在胃癌細胞中 是 β-catenin/TCF 的直接轉錄調控靶基因。β-catenin 激活的 CCL28 在 transwell體外遷移實驗中能夠募集調節 T 細胞 (Treg)。在由螺旋桿菌Helicobacter (H.) felis 感染和致癌劑 MNU建立的臨床相關的小鼠胃癌模型中，通過Wnt信號通路抑制劑 iCRT14 抑制 β-catenin/TCF 活性，從而抑制了胃中 CCL28 表達和 Treg 細胞浸潤。而且，抗 CCL28 抗體顯著地減弱了 H.felis/MNU 小鼠模型中 Treg 細胞浸潤和腫瘤進展。白喉毒素 (DT) 誘導的 Treg 細胞刪除抑制了 H.felis/MNU 處理的 DEREG (Foxp3-DTR) 小鼠胃癌進展，明確了 Treg 細胞的腫瘤發展促進作用。由此可見，β-catenin-CCL28-Treg 調控軸可能作為胃腫瘤微環境免疫抑制的重要機制。我們的發現指明了 β-catenin 信號通路在胃癌中的免疫調節作用和 CCL28 抗體治療胃癌的潛力。 我們的研究延伸了以前對 Wnt/β-catenin 通路致癌作用的認識主要是通過其對胃癌中細胞增殖、存活和分化的控制，證實了 β-catenin信號通路的免疫調節功能在腫瘤進展中也起著舉足輕重的作用。更重要的是，目前的工作表明，CCL28 阻斷通過抑制 Treg 細胞浸潤表現出驚人的抗腫瘤作用，為胃癌的免疫治療提供了新思路。
