《SPHK1誘導非小細胞肺癌腫瘤幹細胞特性的分子機制》是依託中山大學，由吳珏珩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SPHK1誘導非小細胞肺癌腫瘤幹細胞特性的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳珏珩
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤幹細胞藉助信號通路的異常調控實現自我更新，被認為是化療失敗導致腫瘤復發的罪魁禍首。研究表明 β-catenin通路在腫瘤幹細胞中起關鍵作用，並伴隨持續性激活，但其分子機制不明。前期我們證明鞘氨醇激酶1(SPHK1)增強非小細胞肺癌(NSCLC)細胞對化療藥物的抵抗性(Clin Cancer Res,2011)。體內外的預實驗顯示，SPHK1誘導產生NSCLC腫瘤幹細胞並維持其自我更新。尤為重要的是，SPHK1結合併促進β-catenin發生大量核轉位；通過晶片篩出miR-31受到SPHK1最為顯著的上調， 而miR-31抑制負性調控蛋白APC、Axin1和WTX的表達明顯激活β-catenin通路。以此為基礎，本項目將系統性證實SPHK1介導β-catenin通路在誘導NSCLC腫瘤幹細胞特性中起重要作用，闡明SPHK1持續激活β-catenin通路的機理，為治療NSCLC提供新靶點。
結題摘要
腫瘤幹細胞藉助信號通路的異常調控實現自我更新，被認為是化療失敗導致腫瘤復發的罪魁禍首。研究表明Wnt/β-catenin通路在腫瘤幹細胞中起關鍵作用，並伴隨持續性激活，但其分子機制不明。本項目研究發現：（1）在乳腺癌中，miR-374a通過抑制WIF1，WNT5A，PTEN的表達維持Wnt/β-catenin信號通路的持續激活，繼而促進腫瘤細胞發生EMT並促進腫瘤發生轉移（J Clin Invest. 2013;123(2):566–579.）；（2）在乳腺癌中，Sam68高表達促進Wnt/β-catenin信號通路的激活，進而促進乳腺癌細胞的幹細胞表型及自我更新能力（Medicine (Baltimore). 2015 Dec;94(49):e2228.）；（3）在乳頭狀甲狀腺癌中SPHK1通過抑制miR-144的表達，維持FN1蛋白水平，進而促進了腫瘤侵襲的惡性表型（J Cancer Res Clin Oncol. 2016 Dec 10.）；（4）在胃癌中，SPHK1通過激活Akt/FoxO3a信號通路抑制Bim的表達，從而增強了胃癌細胞的抗凋亡能力（Oncol Rep. 2014 Oct;32(4):1369-73.）；（5）PSAT1，SOSTDC1，URGCP等基因促進非小細胞肺癌增殖、侵襲等惡性表型；（Int J Cancer. 2015 Feb 15;136(4):E39-50; Cell Biosci. 2016 Apr 14;6:24; Oncotarget. 2015 Nov 3;6(34):36489-504.）。以上研究結果表明，（1）Wnt/β-catenin通路在腫瘤細胞中的持續激活維持了腫瘤細胞的幹細胞特性，並促進腫瘤轉移和復發；（2）SPHK1在多種腫瘤中高表達，促進了腫瘤細胞的多種惡性表型，並可作為腫瘤預後判斷的潛在標誌物和治療靶點。
