《膠質瘤c-myc/miR-27a靶向SFRP1調控Wnt/β-catenin通路新機制》是依託浙江大學，由王坤擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：膠質瘤c-myc/miR-27a靶向SFRP1調控Wnt/β-catenin通路新機制
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：王坤
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
異常激活或失活的轉錄因子、miRNAs及信號通路可形成調控網路，參與惡性膠質瘤發生髮展，但三者之間具體調控機制仍不清楚。我們前期研究發現，miR-27a在膠質瘤中高表達，且與轉錄因子c-myc的表達相關，結合生物信息學預測結果提示，二者極可能存在轉錄調控關係。分泌型捲曲相關蛋白1(SFRP1)是膠質瘤中Wnt/β-catenin通路重要的負性調節因子。我們發現，SFRP1在膠質瘤細胞系中除可抑制β-catenin/TCF4轉錄活性，尚為miR-27a的潛在靶點。因此，本項目提出c-myc/miR-27a通過靶向SFRP1介導Wnt/β-catenin/TCF4通路調控膠質瘤惡性表型的假設。本研究可闡明膠質瘤中轉錄因子、miRNA與Wnt/β-catenin/TCF4信號通路相互作用新機制，研究結果將為膠質瘤的靶向基因治療提供新靶點。
結題摘要
腦膠質瘤是最常見的原發性顱內腫瘤，各種治療方法均無法明顯改善其預後。多項研究發現Wnt/β-catenin與膠質瘤的發生髮展密切相關。SFRP1可與Wnt配體結合從而抑制Wnt/β-catenin信號通路的活性。c-myc在半數以上腫瘤中異常活化，多項研究發現其可通過轉錄調控多個蛋白及包括miRNA在內的非編碼RNA發揮相應作用。本研究擬探討c-my與miR-27a調控關係，及miR-27a下游相關機制。首先，我們發現miR-27a在膠質瘤組織及細胞系中表達明顯上調。此外，本研究還顯示miR-27a抑制劑可抑制膠質瘤細胞增殖，阻滯細胞周期進展，誘導凋亡，並抑制細胞侵襲及遷移能力。螢光素酶實驗和Western Blot表明，SFRP1是miR-27a的直接作用靶點。而miR-27a表達受抑制後，β-catenin可從胞核轉移至胞漿。此外，miR-27a還可通過調控FASL及FADD表達，從而誘導膠質瘤細胞凋亡。體內實驗結果表明，miR-27a inhibitor可抑制膠質瘤生長。進一步的研究還發現血清miR-27a在高級別膠質瘤中的表達明顯高於低級別膠質瘤，垂體腺瘤，腦膜瘤及正常顱壓腦積水患者。且血清miR-27a的高表達與膠質瘤患者預後密切相關，血清miR-27a高表達及膠質瘤的高分級是獨立危險因素。綜上，miR-27a是一個癌基因，且miR-27a在膠質瘤患者的診療中有潛在套用價值。
