《Tim-3信號通路在特發性肺纖維化中的作用和機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由蔣興偉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Tim-3信號通路在特發性肺纖維化中的作用和機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：蔣興偉
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
特發性肺纖維化是一種慢性、進展性肺間質疾病，致死率高，可現有的診療手段效果有限。如何控制失衡的肺泡炎症微環境已成為肺纖維化研究的熱點問題。Tim-3具有重要的免疫調控功能，但其在肺纖維化中的作用和機制尚未見報導。在前期研究中，我們系統研究了Tim-3對巨噬細胞功能的調控作用和機制；同時也初步探討了肺泡上皮細胞中Tim-3的變化規律。本課題擬以肺泡炎症微環境中的肺泡上皮細胞和巨噬細胞為主要研究對象，採用博來黴素誘導的方法建立動物模型，結合體外研究實驗體系，從動物、細胞、分子等多層次開展研究。重點內容包括：（1）揭示Tim-3在特發性肺纖維化中的變化規律；（2）闡明Tim-3在肺泡上皮細胞和巨噬細胞中的作用和機制；（3）評價Tim-3作為肺纖維化診斷和治療靶點的可行性。解讀Tim-3在特發性肺纖維化中的變化規律和內在機制，將為疾病的診療策略提供重要的線索和補充，具有重要的理論意義和套用價值。
結題摘要
特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種慢性、進展性肺間質疾病，致死率高，但診療手段有限。在肺纖維化的進展過程中，功能異常的肺泡巨噬細胞在其中發揮了關鍵作用。因此，如何通過調控肺泡巨噬細胞等的異常狀態進而糾正失衡的肺泡炎症微環境，已成為肺纖維化研究的熱點問題。T細胞免疫球蛋白及粘蛋白-3（T cell immunoglobulin and mucin-3，Tim-3）是表達於巨噬細胞表面的關鍵免疫調控分子。我們在前期研究中發現，Tim-3在腸癌、腸炎、膿毒血症等多種疾病環境中參與調控巨噬細胞的活化和極化進程，對疾病的轉歸產生重要影響；不過，Tim-3在肺纖維化中的作用尚缺乏系統研究。本研究以博來黴素誘導的小鼠肺纖維化模型為主要研究策略，聚焦肺泡巨噬細胞，系統探討Tim-3在IPF中的變化和作用機制。我們的實驗分為兩部分開展。一是體內實驗研究：①建立博來黴素誘導的小鼠IPF模型，明確Tim-3的變化規律。②利用Tim-3轉基因小鼠建立IPF模型，監測病情進展情況、肺泡巨噬細胞功能狀態。③開展巨噬細胞清除和過繼轉移實驗，明確Tim-3/巨噬細胞在肺纖維化中的作用。二是體外實驗研究：①明確Tim-3表達對博來黴素的反應性。②明確Tim-3對巨噬細胞功能的影響和機制。我們的研究結果表明：（1）GEO資料庫患者樣本分析和肺纖維化小鼠模型的結果顯示，纖維化肺組織中的Tim-3水平顯著增加。（2）相比於野生型小鼠，Tim-3轉基因小鼠肺纖維病情加重。（3）Tim-3主要表達在肺泡巨噬細胞表面，並且在肺纖維化進程中表達量升高。（4）肺泡巨噬細胞清除後，Tim-3促進肺纖維化的作用被逆轉。（5）過繼轉移了Tim-3轉基因小鼠巨噬細胞的野生型小鼠，肺纖維化病情更重。（6）巨噬細胞在博來黴素的干預下，Tim-3反應性上調。（7）上調Tim-3表達後，博來黴素誘導的TGF-β1等表達增加，反之，下調則減少。基於以上研究，我們初步明確了Tim-3通過調控肺泡巨噬細胞功能，調節TGF-β1等分子的表達，進而影響了IPF轉歸的分子機制。本研究為靶向Tim-3治療IPF提供了重要的實驗室基礎，並為從免疫調控角度干預IPF提出了新的理論依據和思路。
