《TIM-1介導免疫逃逸調控肝癌復發轉移的機制研究》是依託復旦大學，由劉衛仁擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TIM-1介導免疫逃逸調控肝癌復發轉移的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉衛仁
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝細胞癌的復發轉移制約患者的長期生存，腫瘤微環境在肝癌的復發轉移中起重要作用。T細胞免疫球蛋白域粘蛋白域家族-1（TIM-1）分子除了參與免疫調節中外，迄今對其在腫瘤中的研究仍知之甚少。前期的研究結果表明， TIM-1促進肝癌的增殖及侵襲轉移並預示不良預後，但TIM-1是否調節腫瘤免疫並不明確。為此，我們提出假說，TIM-1可能通過影響DC細胞並形成Th1向Th2轉換的免疫微環境來誘導腫瘤細胞發生免疫逃逸。本研究將採用：1、PCR晶片、免疫印跡篩選下游信號通路分子；2、流式分選、siRNA干擾、免疫印跡探討促進Th1向Th2轉換的分子機制；3、蛋白質晶片技術、小鼠肝癌轉移模型分析促進肝癌發生免疫逃逸的機制；4、免疫組化、ELISA分析其臨床意義。本研究將揭示TIM-1通過免疫調節促進肝癌復發轉移中的作用及其分子機制，為挖掘肝癌治療中的新的分子靶點、降低肝癌的復發轉移提供新的思路。
結題摘要
腫瘤微環境在肝細胞癌的復發轉移中起重要作用。在前期的研究中，通過建立腫瘤細胞-間質細胞共培養模型，藉助蛋白質晶片篩選出關鍵免疫分子T細胞免疫球蛋白域粘蛋白域家族-1（TIM-1），但TIM-1如何從機制上調控肝癌復發轉移仍不清楚。項目圍繞這一科學問題，從TIM-1如何調控肝癌復發轉移及促進免疫逃逸、TIM-1下游趨化因子CCL24如何促進血管生成、免疫逃逸拮抗分子Chemerin如何抑制肝癌侵襲轉移、免疫逃逸相關的免疫分子表型的臨床意義四個方面，深入闡述其調控腫瘤免疫的機制及其臨床意義。得出了以下發現點：1、TIM-1在肝癌侵襲轉移和免疫逃逸中的作用及其機制：研究發現TIM-1高表達與臨床預後呈負相關。體內外實驗研究中發現TIM-1過表達後促進肝癌的增殖、遷移侵襲及肺轉移能力。機制研究中發現，TIM-1通過重塑力學傳導及骨架系統、促進肝癌細胞上皮間質轉化（EMT）、激活IL-6/JAK/p-STAT3、FAK及eNOS信號通路來促進肝癌惡性行為，TIM-1可促使CCL2、CCL5、CCL21分泌增加招募MDSC和巨噬細胞瘤內浸潤。臨床轉化研究中發現血清TIM-1是肝癌診斷的潛在標誌物。2、TIM-1下游趨化因子CCL24促進血管形成的分子機制：研究發現CCL24與肝癌不良預後相關，CCL24在體內外實驗中促進肝癌增殖、侵襲和轉移。機制研究中發現CCL24通過VEGFA-RhoB信號通路促進肝癌血管生成。通過siRhoB干擾RhoB可逆轉CCL24的表型。3、Chemerin重塑免疫微環境的表型特徵及其機制：Chemerin是抑制肝癌免疫逃逸的重要免疫分子。研究揭示Chemerin可抑制免疫逃逸，Chemerin敲除小鼠Rarres2-/-表現為肝癌增殖和肺轉移能力受到抑制。免疫機制研究發現Chemerin可通過抑制肝癌細胞NF-κB激活和降低GM-CSF、IL-6的表達重塑免疫微環境，導致MDSC減少和IFN-γ+ CTL的增加。4、免疫逃逸分子群的臨床意義及潛在干預價值：利用CIBERSORT軟體分析GEO和TCGA數據發現，癌組織內的Cluster主要以免疫反應耗竭（中性粒細胞T、TregP和嗜酸性粒細胞T）和適應性T細胞反應（TfhT和TfhP）為主。利用LASSO Cox分析篩選出5個預後密切關聯的免疫指標，並建立了預測復發轉移的免疫公式。
