《共刺激信號TIM-1促進CD8+T細胞抗腫瘤免疫應答及其作用機制》是依託蘇州大學，由蔣敬庭擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：共刺激信號TIM-1促進CD8+T細胞抗腫瘤免疫應答及其作用機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：蔣敬庭
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
免疫抑制是腫瘤免疫治療需要解決的關鍵問題。尋找逆轉免疫抑制和增強抗腫瘤免疫應答的新靶點尤為重要。TIM-1是T細胞免疫球蛋白黏蛋白結構域相關分子家族的重要成員。我們已發現激活抗腫瘤免疫應答可上調TIM-1在腫瘤浸潤CD8+T細胞的表達，且激髮型TIM-1抗體能增強機體抗腫瘤免疫應答，但作用機制尚未明確。.鑒此，我們提出TIM-1促進CD8+T細胞抗腫瘤免疫應答重要共刺激信號的假說。本課題將研究激活抗腫瘤免疫應答後TIM-1在結直腸癌浸潤CD8+T細胞上的表達及意義；探索T-bet/Eomes調控CD8+T細胞表達TIM-1的機制；評價腫瘤射頻消融協同TIM-1單抗聯合治療的療效；揭示mTORC1信號通路介導TIM-1的免疫功能；套用條件性TIM-1敲除小鼠模型及g100-pmel-1系統證實TIM-1介導的CD8+T細胞抗腫瘤免疫應答效應。旨在建立以TIM-1為靶點的腫瘤免疫治療新模式。
結題摘要
免疫抑制是腫瘤免疫治療需要解決的關鍵問題。尋找逆轉免疫抑制和增強抗腫瘤免疫應答的新靶點尤為重要。TIM-1是T細胞免疫球蛋白黏蛋白結構域相關分子家族的重要成員。我們已本課題證實在結直腸癌浸潤CD8+T細胞中，TIM-1表達水平較癌旁組織顯著升高；在RFA腫瘤治療模型中我們也發現，消融後第3天，腫瘤浸潤CD8+T細胞中TIM-1表達水平較未消融組顯著上調。同時我們將TIM-1構建到CAR-T載體中，結果表明，TIM-1信號可以顯著增強CAR-T細胞的IL2的分泌。TIM-1單抗調節CD8+T細胞抗腫瘤免疫應答中的作用及分子機制研究仍在進行中。項目組圍繞射頻消融聯合PD-1靶向干預治療開展了系列研究。項目組發現RFA治療後期可引起腫瘤浸潤T細胞活化後失能、Treg與MDSCs擴增、Th1/Th2應答轉化、以及PD-1/PD-L1表達上調等腫瘤微環境免疫抑制的現象，該現象也提示免疫干預的重要價值。RFA後開始使用PD-1單抗阻斷，可顯著增強腫瘤浸潤T細胞的浸潤數量及效應功能，表現出較好的聯合治療效果。項目組還進行了胃癌腫瘤微環境內腫瘤浸潤淋巴細胞和三級淋巴結構的研究、MicroRNA-203介導Bmi-1調控肝癌細胞增殖的機制研究、PD-L1在卵巢癌組織中的表達及其與PARP抑制劑協同抗腫瘤作用機制研究。
