李華順

李華順 ，男，1963年3月17日出生於山東省泰安市，醫學博士和理學博士、博士生導師、幹細胞專家、抗炎抗腫瘤藥物研發專家。現任阿思科力生物科技公司董事長、總裁、首席科學家；中國科學院上海高等研究院兼職特聘研究員。從2007年7月回國至今，作為課題負責人承擔國家級研究課題七項，分別為科技部重大科學研究計畫課題（項目編號：2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600） 和國家自然科學基金（項目編號：30771102；31071283），並且擔任國家重大新藥創製項目（2013ZX09509104）首席科學家，專注研究抗癌抗炎蛋白藥物和細胞藥物。

基本介紹

• 中文名：李華順
• 外文名：Huashun Li
• 國籍：中國
• 民族：漢族
• 出生地：山東省泰安市
• 出生日期：1963年(癸卯年)3月17日 
• 職業：科學家、教授、醫生、腫瘤專家 
• 畢業院校：上海第二軍醫大學、美國華盛頓大學-聖路易斯
• 信仰：歷史唯物主義、辯證唯物主義 
• 主要成就：神經軸突導向、細胞遷移 
  不對稱性細胞分裂
  抗癌抗炎蛋白藥物
  BiTE雙特異抗體藥物
  CAR-NK腫瘤免疫細胞治療
• 代表作品：Cell, Neuron, Neuron, Nature Neuroscience,     Genes & Development, Development
• 性別：男

個人履歷

李華順，男，1963年3月17日出生於山東省泰安市，1981年畢業於山東師範大學附屬中學，1981年到1986年中國人民解放軍第二軍醫大學獲醫學學士，1986年到1989年中國人民解放軍總醫院獲血液病學碩士，1989年到1991年在中國人民解放軍第306醫院醫生，1991到1994年在美國約翰霍普金斯大學訪問學者，1994年到1999年美國聖路易斯華盛頓大學在饒毅實驗室做博士論文獲神經生物學理學博士學位。1999年到2005年美國加利福尼亞大學舊金山分校在美國科學院院士Lily Yeh Jan(葉公杼)和Jan,Yuh Nung(詹裕農）實驗室博士後，2005到2007年在美國喬治亞醫學院分子醫學和遺傳學研究所任終身系列助理教授。2007年到2012年四川大學特聘教授、發育細胞生物學研究員、華西發育幹細胞研究所所長。2013年到2015年上海同濟大學特聘教授、轉化醫學高等研究院特聘研究員。2013年至今阿思科力（蘇州）生物科技有限公司董事長、總裁、首席科學家；中國科學院上海高等研究院兼職特聘研究員。

李華順博士在學術成就上1）揭示了視網膜與晶狀體發育關係；2）揭示了雙眼發育形成的機制；3）揭示神經軸突導向的分子機制；4）揭示了神經元遷移的分子機制；5）揭示了神經幹細胞不對稱性分裂的分子機制；6）揭示了囊泡融合分子再循環的機制。李華順博士的主要研究方向為發育細胞生物學、抗腫瘤抗炎蛋白和細胞藥物研發與產業化。在該領域已有三十多年科研經驗，已在Cell,Neuron,Gene&Development,NatureNeuroscience, Development及等國際頂級雜誌發表論文26篇，被他引3000餘次。從2007年7月回國至今，作為課題負責人承擔國家級研究課題七項，分別為中華人民共和國科技部重大科學研究計畫課題（項目編號：2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600）和國家自然科學基金（項目編號：30771102；31071283），江蘇省省重點研發計畫項目(項目編號：BE2016677），並擔任國家重大新藥創製項目（2013ZX09509104）首席科學家，專注研究抗癌抗炎蛋白藥物和細胞藥物。李華順博士在神經軸突導向、神經細胞遷移、腫瘤細胞遷移、神經幹細胞不對稱性分裂、CAR-T/CAR-NK抗腫瘤細胞藥物、抗炎及抗腫瘤雙特異抗腫瘤藥物方面取得卓越成就，在國際上處領先地位。自2013年12月創建公司以來，在國家重大新藥創製專項支持下，已申請和獲得30項發明專利，其中全球發明專利（PCT)有8項，已研發了42種CAR-T、CAR-NK抗腫瘤的細胞藥物、雙特異抗體抗腫瘤蛋白藥物和長效融合蛋白抗膿毒血症、抗炎藥物。李華順博士的發明將為重度癌症和炎症患者健康康復帶來希望。

工作經歷

1981-1986：中國人民解放軍第二軍醫大學海醫系學員

1986-1989：中國人民解放總軍醫院碩士生

1989-1991：中國人民解放軍第306醫院研究員

1991-1994：美國約翰霍普金斯大學訪問學者

1994-1999：美國聖路易斯華盛頓大學博士生

1999-2005：美國加州大學舊金山分校博士後

2005-2007：美國喬治亞醫學院終身系列助理教授

2007-2012：四川大學特聘教授

2013-2014：中科院同濟大學附屬東方醫院幹細胞工程轉化醫學中心主任

2013-2015：同濟大學轉化醫學高等研究院特聘教授

2013-至今：阿思科力生物科技有限公司董事長、總裁、首席科學家

2013-至今：中國科學院上海高等研究院兼職特聘研究員

獲獎和榮譽

Poster Presentation First Prize 1993

Baltimore Chapter of Society for Neuroscience

Fight for SightPostdoctoral Fellowship 1993-1994

Viktor Hamburger Award in Developmental Biology 1997

Washington University School of Medicine

Spencer T. and Ann W. Olin Medical Science Fellowship 1998-1999

Washington University School of Medicine

National Research Service Award 2000-2003

National Institute of Health

蘇州工業園區科技領軍人才2013

蘇州姑蘇創新創業領軍人 2015

學術兼職

2007---至今 中國神經科學學會會員

2007---至今 中國細胞生物學學會會員

2000---至今 美國神經科學學會會員

2000---至今 美國細胞生物學會會員

研究方向

不對稱性細胞分裂

主要研究神經幹細胞不對稱性細胞分裂、幹細胞免疫細胞的定向分化。這些研究成果以第一作者或通信作者的方式發表在世界著名的學術刊物Nature Neuroscience, Neuron, Cell, Genes & Development, Development, Cell Reports 等，其中以第一或通信作者發的文章累計影響因子達96，總共被引用3000多次。回國後任四川大學特聘教授、華西發育幹細胞研究所所長、同濟大學轉化醫學高等研究特聘研究員、同濟大學醫學院教授、同濟大學東方醫院幹細胞工程轉化醫學中心主任，繼續研究幹細胞不對稱細胞分裂的分子機制；承擔了包括科技部重大科學研究計畫，自然基金面上項目，國際合作等一系列科研項目。

抗腫瘤藥物研發

神經軸突導向因子的發現被認為繼1981年諾貝爾生理醫學獎Roger Sperry提出“化學親和假說”之後神經發育生物學的重大突破。李華順博士在美國華盛頓大學饒毅教授實驗室原創性發現了神經導向因子，與當時在加州大學伯克利分校任教的著名科學家Corey Goodman教授及在加州大學舊金山分校任教的著名科學家Marc Tessier-Lavigne教授實驗室共同發表同一期生物學頂級雜誌《細胞》 (Cell 96, 807-818，1999)；隨後研究發現此信號通路與惡性腫瘤細胞轉移和炎性細胞浸潤密切相關，以此新機制為基礎申請的《導向分子為機理的新型藥物的研發》項目，被列為國家重大新藥創製項目(2013ZX09509104, 3048萬元人民幣)。在此項目支持下，已研發出長效抗炎抗腫瘤藥物，在抑制非小細胞肺癌、肝癌、胰腺癌、星形膠質細胞瘤轉移、治療膿毒血症、肺纖維化方面具有顯著療效。此藥物具有廣譜的抗腫瘤轉移及非細菌性炎症效果，將會極大改善和提高廣大患者的生活治療。

腫瘤免疫細胞治療

嵌合抗原受體T細胞治療（CAR-T細胞治療）和免疫檢查點阻斷治療為代表的新興治療技術取得了前所未有的療效，無可爭議地奠定了其作為癌症治療重要手段的地位。CAR-T細胞治療是自體T細胞在嵌合抗原受體的引導下特異性消滅癌細胞的治療方法，該療法治療血液惡性腫瘤效果卓著：急性淋巴細胞白血病達到90%以上的完全緩解率，慢性淋巴細胞白血病和淋巴瘤達到50%以上的完全緩解率，有些患者在經CAR-T細胞治療後幾年都沒有復發，有治癒的跡象。免疫檢查點阻斷治療是利用單克隆抗體釋放抑制T細胞功能的剎車--免疫細胞和癌細胞表面的抑制T細胞激活的分子--恢復T細胞抗腫瘤活性的一種癌症治療方法，該療法能引起持久的抗腫瘤反應和長期的緩解。

除了顯著的治療效果外，CAR-T細胞治療和免疫檢查點阻斷治療也有其不足之處。CAR-T細胞的不足之處，包括1）在實體瘤的治療中尚未實現突破；2）副作用較大，特別是發生嚴重細胞因子風暴的幾率較大；3）個體化治療、不能規模化、成本高。免疫檢查點阻斷治療主要不足之處是不同腫瘤臨床應答率差別較大，有些腫瘤應答率較低只有少部分患者能夠從治療中獲益。

為解決這些問題，李華順博士帶領的團隊利用前沿合成生物學技術和人工智慧進化篩選工程技術，在國際上率先研發出BiCAR技術，極大地促進了免疫治療的發展。

BiCAR技術將嵌合抗原受體和免疫檢查點阻斷分子構建在同一個載體上，並以此載體改造T細胞或NK細胞，這樣所得到的CAR-T/NK細胞即為BiCAR-T/NK細胞。相比單一的CAR-T/NK細胞治療和免疫檢查點阻斷治療，BiCAR-T/NK細胞治療具有顯著的優勢：

1.BiCAR-NK細胞克服個性化治療的缺陷

CAR-T技術需要抽患者的血液，在體外分離T 淋巴細胞、激活、轉導、培養，一是培養時間長，需要2-3周時間；二是患者的T淋巴細胞質量差，50%以上的患者T淋巴細胞，不易轉導攜帶CAR的載體。而BiCAR-NK是工程化的NK細胞，不用自體細胞，可以即時使用，一般癌症患者屬於“急診”，尤其手術、化療後復發的患者，腫瘤細胞每天倍增，需要立即治療，BiCAR-NK的“即時性”解決了這一問題。

2.CAR-T/NK治療和免疫檢查點阻斷聯合治療克服單藥治療的局限

首先，聯合治療克服了抗體藥物治療的局限。通過靜脈給予的抗體藥物在體內的代謝周期短，生物利用度低，需要多次給藥，而且全身給藥副作用很大。BiCAR-T/NK細胞將抗體藥物直接輸送至腫瘤部位，生物利用度大大提高，而且隨著CAR-T/NK細胞的增殖持續產生，發揮持久作用。

其次，聯合治療能大大促進CAR-T/NK細胞的抗腫瘤效果。CAR-T細胞進入腫瘤內部後，被其中的免疫抑制性細胞和細胞因子所壓制，起不到抗腫瘤效果，BiCAR的小分子進入腫瘤內部後能解除這些抑制，不僅使CAR-T能正常發揮作用，而且調動機體所有免疫細胞，集中優勢兵力，一舉殲滅腫瘤細胞。

主要貢獻

1.Li Z, Zhang T, Lin Z, Hou C, Zhang J, Men Y, Li H, Gao J. (2016). Lgl1 Is Required for Olfaction and Development of Olfactory Bulb in Mice. PLoS One.11(9):e0162126.

2. Zhang,J., Shao,X., Sun,H., Liu,K., Ding,Z., Chen,J., Fang,L., Su,W., Hong,Y., Li,H., Li,H.S. (2016). NUMB negatively regulates the epithelial-mesenchymal transition of triple-negative breast cancer by antagonizing Notch signaling.Oncotarget7(38):61036-61053.

3. Lei, R., Zhang, K., Wei, Y., Chen, M., Weinstein, L., S., Hong, Y., Zhu, Y., Li, H., and Li, H.S. (2016). G-protein α-Subunit Gsαis Required for Craniofacial Morphogenesis. Plos One11(2):e0147535.

4. Shao., X., Liu, Y., Yu, Q., Ding, Z., Qian, W., Zhang, L., Zhang, J., Jiang., N., Gui, L., Xu, Z., Hong, Y., Ma, Y., Wei, Y., Liu, X., Jiang, C., Zhu, M., Li, H., and Li, H.S. (2016) Numb regulates vesicular docking for homotypic fusion of early endosomes via membrane recruitment of Mon1b. Cell Research26:593-612

5. . Liu, K., Lei, R., Li, Q., Wang, X., Wu, Q., An, P., Zhang, J., Zhu, M., Xu, Z., Hong, Y., Wang, F., Shen, Y., Li, H., and Li, H.S. (2016) Transferrin receptor controls AMPA receptor trafficking efficiency and synaptic plasticity. Sci ReportsFeb 16;6:21019. doi: 10.1038/srep2101.

6. Jiang NW, Wang DJ, Xie YJ, Zhou L, Su LD, Li H, Wang QW, Shen Y. (2016). Downregulation of glutamate transporter EAAT4 by conditional knockout of Rheb1 in cerebellar Purkinje cells. Cerebellum15:314-21

7. He Q, Yan H, Wo D, Liu J, Liu P, Zhang J, Li L, Zhou B, Ge J, Li H, Liu S, Zhu W. (2016). Wnt3a suppresses Wnt/β-catenin signaling and cancer cell proliferation following serum deprivation.Exp Cell Res341: 32-41.

8. Shao, X., Liu, K., Fan, Y., Ding, Z., Chen, M., Zhu, M., Weinstein, L.S., Li, H., Li, H. (2015). GαsRelays Sphingosine-1-Phosphate Receptor 1 Signaling to Stabilize Vascular Endothelial-Cadherin at Endothelial Junctions to Control Mouse Embryonic Vascular Integrity. Journal of Genetics and Genomics11:613-624

9.Liu, K., Lin, Q., Wei, Y., He,R., Shao, X., Ding,Z., Zhang, J., Zhu, M., Lee S. Weinstein, L.S., Hong, Y., Li, HC., and Li, HS. (2015). Gαs regulates asymmetric cell division of cortical progenitors by controlling Numb mediated Notch signaling suppression. Neurosci. Lett. 597: 97-103

10. Men Y, Zhang A, Li H, Jin Y, Sun X, Li H, Gao J. (2015). LKB1 regulates cerebellar development by controlling Sonic Hedgehog-mediated granule cell precursor proliferation and granule cell migration. Sci Rep. 5: 16232.

11. Men Y, Zhang A, Li H, Zhang T, Jin Y, Li H, Zhang J, Gao J. (2015) LKB1 Is required for the development and maintenance of stereocilia in inner ear hair cells in mice. PLOS One10(8): 20135841

12. Wang C, Cui T, Feng W, Li H, Hu L. (2015). Role of Numb expression and nuclear translocation in endometrial cancer. Onco Lett9: 1531-1536

13. Hou, C., Ding, L., Zhang , J.1, Jin , Y., Sun, C., Li, Z., Sun, X., Zhang , T., Zhang, A., Li , H. , Gao, J.. (2014). Abnormal cerebellar development and Purkinje cell defects in Lgl1-Pax2 conditional knockout mice. Developmental Biology(14)00343-1

14. Sun, C., Zhao, J., Jin, Y., Hou, C., Zong, W., Lu, T., Li Hand Gao J. (2014). PTEN regulation of the proliferation and differentiation of auditory progenitors through the PTEN/PI3K/Akt-signaling pathway in mice. Neuroreport.25:177-83

15. Wang, C., Wang, C., Dong, H., Wu, X.M., Wang , C., Xia, F., Li, G., Jia, X., He, S., Jiang, X., Li H. and Xu, H. (2013). Immune-related GTPase Irgm1 exacerbates experimental auto-immune encephalomyelitis by promoting the disruption of blood-brain barrier and blood-cerebrospinal fluid barrier. Mol. Immunol. 53:43-51

16.Yang, T., Sun, Y., Zhang, F., Zhu, Y., Shi, L., Li, HS*., and Xu, ZH*. (2012). POSH localizes activated Rac1 to control the formation of cytoplasmic dilation of the leading process and neuronal migration. Cell Reports 2:640-651. * Co-corresponding author.

17. Sun, Y., Fei, T., Yang, T., Zhang, F., Chen, Y., Li, HS. and Xu, ZH. (2010). The suppression of CRMP2 expression BMP-SMAD gradient signaling controls multiple stage of neuronal development. J Biol. Chem.285: 39039-50.

18. Rasin MR, Gazula VR, Breunig JJ, Kwan KY, Johnson MB, Liu-Chen S, Li HS, Jan LY, Jan YN, Rakic P, Sestan N. (2007). Numb and Numbl are required for maintenance of cadherin-based adhesion and polarity of neural progenitors. Nat Neurosci. 10:819-27.

19.Huang, E.J., Li, H-S., Tang, A.A., Luo, E. J., Wiggins, A. K., Neve, R. L., Zhong, W., Jan, L. Y., and Jan, Y. N. (2005). Targeted deletion of numb and numblike in sensory neurons reveals their essential functions in axon arborization. Genes Dev. 19, 138-51

20. Li, H-S., Wang, D, Shen, Q, Schonemann, M. D., Gorski, J.A., Jones, K. R., Temple, S., Jan, L.Y., and Jan, Y.N. (2003). Inactivation of numb and numblike in embryonic dorsal forebrain impairs neurogenesis and disrupts cortical morphogenesis. Neuron 40, 1105-18.

21. Chen, J.H., Wu, W., Li, H-S., Fagaly, T., Zhou, L., Wu, J.Y., and Rao, Y. (2000). Embryonic expression and extracellular secretion of Xenopus slit. Neuroscience 96, 231-6.

22.Zhu, Y*., Li, H-S*., Zhou, L., Wu, J.Y. and Rao, Y. (1999). Cellular and molecular guidance of GABAergic neuronal migration from an extracortical origin to the neocortex. Neuron 23, 473-85. * These authors contribute equally.

23. Li, H-S*., Chen, J-H*., Wu, W*., Fagaly, T., Zhou, L., Yuan, W., Dupuis, S., Jiang, Z-H, Nash, W., Gick, C., Ornitz, D.M., Wu. J.Y. and Rao, Y. (1999) Vertebrate Slit, a secreted ligand for the transmembrane protein roundabout, is a repellent for olfactory bulb axons. Cell96, 807-818. * These authors contribute equally.

24.Li, H-S., Tierney, C., Wen, L., Wu, J. Y. and Rao, Y. (1997). A single morphogenetic field gives rise to two retina primordia under the influence of the prechordal plate. Development124, 603-615.

25.Belecky-Adams, T., Tomarev, S., Li, H-S., Ploder, L., McInnes, R.R., Sundin, O., and Adler, R. (1997). Pax-6, Prox 1, and Chx10 homeobox gene expression correlates with phenotypic fate of retinal precursor cells. Invest Ophthalmol Visual Science.38: 1293-303.

26. Li, H-S., Yang, J.-M., Jacobson, R.D., Pasko, D. and Sundin, O. (1994). Pax-6 is first expressed in a region of ectoderm anterior to the early neural plate: implications for stepwise determination of the lens. Developmental Biology162, 181-194.

科研基金

國家自然科學基金

1、神經幹細胞不對稱性分裂的信號網路機制研究

類別：面上項目

項目號：30771102

負責人：李華順

資助經費：28萬

起止：2007-2010

2、Numb調節血管發育的分子細胞機制

類別：面上項目

項目號：31071283

負責人：李華順

資助經費：36萬

起止：2009-2012

中華人民共和國科技部

1、神經前體細胞不對稱分裂和定向遷移的分子調控機制、及其對發育和功能的影響

類別：重大科學研究計畫

項目號：2007CB947202

負責人：李華順

資助經費：521萬

起止：2007-2012

2、神經元發育與退行性病變的分子細胞遺傳機制

類別：重大科學研究計畫

項目號：2009CB941402

骨幹：李華順

資助經費：281萬

起止：2009-2013

3、腫瘤幹細胞的鑑定、診斷和新藥開發的國際合作研究

類別：國際合作項目

項目號：2009R0002

骨幹：李華順

資助經費：50萬

起止：2011-2013

4、導向分子為機理的新型藥物的研發

類別：重大新藥創製

項目號：2013ZX09509104

首席科學家：李華順

資助經費：3048萬

起止：2013-2016

5、成體神經幹細胞的命運決定機制與功能研究

類別：重大科學研究計畫

項目號：2014CB964600

骨幹：李華順

資助經費：100萬

起止：2014-2018

6、細胞免疫治療實體腫瘤新靶點的開發與套用

類別：江蘇省省重點研發計畫項目

項目號：2014CB964600

負責人：李華順

資助經費：200萬

起止：2016-2019

專利

30個專利其中中國發明專利22項，全球(PCT)專利8項。