《MXRA7基因在骨髓微環境及造血重建中的作用及機制研究》是依託蘇州大學，由林丹丹擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MXRA7基因在骨髓微環境及造血重建中的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：林丹丹
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
骨髓微環境對於造血幹細胞的生長、增殖、分化以及凋亡具有重要的調節作用。從造血微環境中尋找、鑑定作用於造血幹細胞的分子，對闡明造血機制具有重要意義，也將對相關的臨床實踐（如造血疾病治療、造血幹細胞移植、造血重建等）具有指導作用。細胞外基質重建影響造血幹細胞功能和骨髓造血活動，其中基質重建相關蛋白MMPs在造血幹細胞的動員和歸巢中發揮重要作用，我們前期預實驗證明基質重建相關基因MXRA7的缺失會促進造血恢復，而過表達MXRA7則會抑制造血和免疫重建，因此我們提出MXRA7可能參與調控造血恢復和造血重建。本課題將通過建立小鼠非清髓模型、造血幹細胞移植模型和體外細胞實驗系統來研究MXRA7在造血恢復和造血重建中發揮的作用及其作用機制。通過該項目的研究除了可以為闡明造血生理機制提供資料外，也可進一步為造血幹細胞移植的臨床實踐提供新線索，因此具有重要的研究意義。
結題摘要
MXRA（Matrix Remodeling Associated Genes，基質重建相關基因）家族包括8個成員，MXRA1-MXRA8，他們總是與已知的基質重建相關基因（如MMPs、TIMPs、BM40）共表達，且已證實MXRA家族的一些成員參與基質重建。而MXRA7作為基質重建相關基因家族的一員，其功能尚未研究報導。基質重建會影響造血微環境，公共資料庫顯示MXRA7表達在造血幹細胞中，說明MXRA7可能參與造血過程。因此我們對MXRA7在造血系統中的作用進行了研究。實驗結果表明MXRA7敲除或過表達對小鼠造血細胞的恢復和重建影響不明顯。敲除MXRA7會減少外周血中血小板數量和骨髓中巨核細胞的百分比。敲除MXRA7還會抑制造血乾祖細胞向巨核細胞的分化。結果還發現敲除MXRA7增強血小板的聚集、降低血小板活化、促進血小板早期凋亡，但是不影響尾出血時間和血小板壽命。體外細胞實驗中，敲低MXRA7會抑制MEG-01細胞的增殖和分化，還會抑制p-ERK和β-Tubulin的表達。此外，與WT小鼠相比，MXRA7-/-小鼠股骨長度、乾骺端骨體積分數（BV/TV）、股骨生長板的厚度及松質骨的骨小梁數量均降低。MXRA7-/-小鼠成骨細胞數量少於WT 小鼠。在骨髓間充質幹細胞向成骨細胞分化過程中MXRA7的表達增加，而在脂肪細胞分化過程中表達降低。MXRA7-/- BMSCs成骨分化能力減弱，脂肪分化能力增強。敲除MXRA7可以通過降低ERK的磷酸化和β-catenin的活化來調控BMSCs向成骨細胞分化的過程。我們的研究發現敲除MXRA7會抑制巨核細胞的分化和血小板生成，MXRA7可以通過調節BMSCs向成骨細胞和脂肪細胞分化之間的平衡來調控骨形成。需進一步探討MXRA7的相關作用機制，為治療血小板相關疾病提供理論基礎，從而使其成為血小板相關疾病的新靶點。此研究也有助於加全面的理解BMSCs分化的分子機制，為臨床上增加骨量或者骨修復提供新的治療策略。
