《5′-triphosphate-siRNA逆轉HBV誘導的NK細胞功能低下的機制研究》是依託山東大學，由韓秋菊擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：5′-triphosphate-siRNA逆轉HBV誘導的NK細胞功能低下的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：韓秋菊
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
NK細胞發揮重要的抗病毒效應。然而，HBV感染可導致NK細胞功能下降，其機制尚不十分清楚。我們前期研究證明，兼具靶基因沉默作用和免疫激活作用的5′-triphosphate-HBx-siRNA可通過活化RIG-I信號通路激活肝細胞中的天然免疫應答，從而發揮有效的抗HBV效應。本研究擬在此研究基礎上，以NK細胞和HBV小鼠為研究模型，利用分子生物學和細胞生物學技術，分析HBV感染介導NK細胞功能低下的機制；通過體內外實驗證實5′-triphosphate-HBx-siRNA活化肝細胞後，誘導分泌細胞因子，進而激活肝臟NK細胞，發揮更有效的抗病毒效應，為更合理地設計HBV治療方案提供依據。
結題摘要
HBV感染可導致NK細胞功能下降，其機制尚不十分清楚。我們研究發現，HBV可通過胞外體途徑進入NK細胞直接抑制NK細胞的功能，還可通過調控Fas/Fas L、Tim-3/Galectin-9等信號通路影響NK細胞的殺傷功能。更為重要的是，我們設計了一種基於RNAi技術的雙功能3p-siHBx，其一方面可通過RNAi途徑沉默HBx基因，從而抑制HBV複製，另一方面可激活肝細胞內RIG-I信號通路，旨在研究雙功能3p-siHBx逆轉HBV導致的NK細胞功能耗竭的機制。我們以HBV慢性感染小鼠為研究對象，進一步明確了3p-siHBx對多種免疫細胞的影響。結果發現：（1）雙功能3p-siHBx可顯著抑制HBV的複製；（2）雙功能3p-siHBx可逆轉肝臟NK細胞的免疫抑制功能；（3）3p-siHBx可以有效抑制HBV感染小鼠MDSC的功能；（4）雙功能3p-siHBx的抗HBV效果部分依賴於RIG-I信號通路。這些研究結果提示我們，雙功能3p-siHBx可有效逆轉NK細胞功能，發揮有效抗HBV的效果；而阻斷與NK細胞耗竭相關的“checkpoint”分子如Tim-3亦有良好的抗HBV前景。
