《Tim-3信號通路調節活動性結核體內NK細胞功能的機制研究》是依託華中科技大學，由汪峰擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Tim-3信號通路調節活動性結核體內NK細胞功能的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：汪峰
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
正常的免疫功能可讓大部分結核感染呈潛伏狀態。免疫功能低下是潛伏性結核轉變為活動的重要原因。活動性結核患者體內NK細胞呈抑制狀態，提示NK細胞功能受損可能是導致結核由潛伏轉變為活動的原因之一。目前，活動性結核患者NK細胞功能受損的機制還不甚清楚。我們在預實驗中發現活動性結核患者NK細胞表面Tim-3分子表達顯著增高，且Tim-3表達和NK細胞分泌IFN-gamma的能力呈負相關。據此，我們推測Tim-3通路引起的NK細胞功能損傷，是結核分枝桿菌逃避宿主免疫清除以及活動性結核發生的可能原因。本課題擬通過分析潛伏及活動性結核患者Tim-3分子和NK細胞表型及功能的關係，以期證明Tim-3分子表達增加是否和NK細胞失功相關；通過觀察阻斷Tim-3信號通路後是否能恢復NK細胞活性以及對小鼠結核病模型的影響，來評價其抗結核潛能。本課題可以為進一步明確活動性結核的發病機制及尋找新的治療靶點提供實驗依據。
結題摘要
結核是威脅人類健康的重大疾病之一。2013年WHO數據顯示，全世界每年新增活動性結核病例860萬，每年有130萬人死於結核分枝桿菌感染。進一步明確結核病的發病機制及尋找新的治療靶點，對現階段結核病的診斷及治療，具有重要的現實意義。正常的免疫功能可讓大部分結核感染呈潛伏狀態。免疫功能低下是潛伏性結核轉變為活動的重要原因。活動性結核患者體內NK細胞呈抑制狀態，提示NK細胞功能受損可能是導致結核由潛伏轉變為活動的原因之一。目前，活動性結核患者NK細胞功能受損的機制還不甚清楚。我們在預實驗中發現活動性結核患者NK細胞表面Tim-3分子表達顯著增高，且Tim-3表達和NK細胞分泌IFN-g的能力呈負相關。據此，我們推測Tim-3通路引起的NK細胞功能損傷，是結核分枝桿菌逃避宿主免疫清除以及活動性結核發生的可能原因。因此，我們在本課題中探討了健康對照、潛伏及活動性結核感染者Tim-3分子和NK細胞的表型及功能關係，研究了調節Tim-3信號通路對活動性結核患者NK細胞功能的影響，並且重點探討了封閉Tim-3信號通路後對巨噬細胞吞噬消滅結核分枝桿菌的影響。我們的研究結果表明，活動性結核患者體內NK細胞活化能力、細胞因子分泌能力、及脫顆粒潛能均顯著降低，確定了NK細胞功能下降和活動性結核發病相關。另外，我們發現Tim-3分子在活動性結核患者NK細胞上表達顯著升高，且Tim-3表達升高和NK細胞對IL-2誘導的IFN-g分泌水平呈明顯的負相關關係。使用Tim-3封閉蛋白阻斷Tim-3信號通路後可以顯著增加活動性結核患者NK細胞的IFN-g分泌能力及表面CD107a表達。此外，阻斷Tim-3信號通路可以恢復活動性結核患者NK細胞的殺傷功能，可以增加其對K562靶細胞的殺傷，並且封閉該信號通路後還能增加巨噬細胞對細胞內結核分枝桿菌的殺傷清除能力。最後，我們的研究結果還發現活動性結核患者治療之後其NK細胞上Tim-3分子表達水平逐漸下降，且逐漸下降的Tim-3表達和逐漸恢復的NK細胞功能相關，提示Tim-3分子表達和活動性結核患者預後相關。本研究表明Tim-3分子和活動性結核患者NK細胞功能抑制相關，提示Tim-3信號通路可以作為結核的潛在治療靶點。
