母胎界面MDSCs通過Gal-9-Tim-3調控uNK功能介導免疫耐受的機制研究

《母胎界面MDSCs通過Gal-9-Tim-3調控uNK功能介導免疫耐受的機制研究》是依託山東大學，由孫錦堂擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：母胎界面MDSCs通過Gal-9-Tim-3調控uNK功能介導免疫耐受的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：孫錦堂
• 依託單位：山東大學

中文摘要

母-胎界面免疫耐受的建立是成功妊娠的關鍵，uNK是妊娠早期蛻膜淋巴細胞的主要群體，通過與DCs、單核細胞及T細胞等相互作用在調節妊娠免疫耐受中發揮重要作用。妊娠荷瘤小鼠模型的研究顯示，髓系來源抑制細胞（MDSCs）在妊娠發生時大量擴充，並通過抑制NK殺傷活性促進免疫耐受及腫瘤轉移。我們前期結果發現人蛻膜組織中MDSCs大量聚集，然而其在調節母-胎界面免疫耐受中的作用及機制仍不清楚。最近的研究表明MDSCs可通過Gal-9-Tim-3通路調節T細胞耗竭和失能，我們課題組對人蛻膜組織Tim-3的表達進行檢測，發現Tim-3主要在uNK中表達。基於以上分析，本課題擬在前期研究的基礎上，首次分析母-胎界面MDSCs的水平，並圍繞Gal-9-Tim-3通路探討MDSCs對NK細胞殺傷、細胞因子表達及凋亡的調控作用，旨在進一步揭示母-胎界面免疫耐受的調節機制，為病理性妊娠的防治提供新的策略及靶點。

結題摘要

母體對半同種異體胎兒免疫耐受的建立是成功妊娠的關鍵，一旦打破即可導致習慣性流產等病理性妊娠發生。揭示母-胎界面免疫耐受的建立機制將為病理性妊娠的防治提供新的策略及靶點。研究表明母-胎界面免疫細胞功能具有區域特性，蛻膜NK細胞（dNK）在妊娠早期母胎界面大量聚集，其功能、轉錄特徵與外周NK（pNK）顯著不同。另外母胎界面T細胞則發生Th2極化，同時Treg細胞大量募集發揮免疫抑制作用。近年來研究發現髓系來源抑制細胞（MDSCs）在妊娠早期外周及母胎界面大量聚集，然而其在母胎免疫中的確切功能及與病理性妊娠的關係仍不清楚。本項課題中，我們首次系統分析了妊娠過程中外周及母胎界面MDSCs的水平，發現妊娠發生時外周血MDSCs較未孕對照顯著增加，而習慣性流產患者外周MDSCs水平較正常妊娠組則顯著降低。在蛻膜組織局部MDSCs大量聚集，並可通過Tim-3-Gal-9通路誘導NK細胞凋亡，抑制NK細胞IFN-γ和TNF-α水平，並抑制NK細胞對滋養層細胞系HTR-8的殺傷。此外我們比較分析Tim-3在正常妊娠、習慣性流產患者及健康對照pNK細胞中的表達，結果表明妊娠發生時pNK細胞Tim-3的表達顯著上調，習慣性流產患者pNK表達Tim-3的水平則較正常妊娠降低；蛻膜組織當中Tim-3主要在dNK中表達，且dNK表達Tim-3的水平顯著高於pNK細胞。同時我們發現母-胎界面微環境通過TGF-β1上調NK細胞Tim-3的表達，並且Tim-3+ dNK細胞表達更高水平的活化標誌分子：CD94、CD69和CD11b。利用Tim-3-Fc抗體阻斷Tim-3可顯著抑制dNK細胞IFN-γ和TNF-α的水平。此外我們的研究發現，Tim-3通過破壞脫顆粒進而抑制NK細胞對滋養層細胞系HTR-8/SVneo的殺傷。本課題首次分析妊娠過程中MDSCs的水平，並圍繞 Gal-9-Tim-3通路探討MDSCs對NK細胞殺傷、細胞因子表達及凋亡的調控作用，進一步補充妊娠免疫耐受的調節機制，為病理性妊娠的防治提供新的見解及策略，同時也為器官移植、腫瘤、自身免疫性疾病等免疫相關疾病的治療提供實驗依據及新的治療靶點。