《Gal-9在自身免疫病中的特異性調節機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由韓根成擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Gal-9在自身免疫病中的特異性調節機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：韓根成
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Gal-9/Tim-3信號通路通過誘導T細胞凋亡在免疫耐受的誘導及自身免疫病防治中發揮重要作用，但近來發現該通路也可通過活化DC等細胞促進機體的免疫應答。為了明確Gal-9在自身免疫病中的特異性調節機制，使其更有效地用於自身免疫病免疫干預，本項目擬以T效應細胞為靶點，以DC細胞為參照：（1）運用免疫沉澱、質譜分析等技術探討Gal-9介導兩種不同功能的信號傳導機制，明確Gal-9/Tim-3是否通過特異性的膜受體相關分子或信號傳導分子誘導T細胞凋亡；（2）基於計算機模擬的Gal-9/Tim-3作用複合物結構設計Gal-9點突變體，分析Gal-9介導兩種功能的結構基礎，明確Gal-9是否通過特異性結構（特定突變體）誘導T細胞凋亡； （3）運用I型糖尿病及炎性腸病動物模型，驗證上述特異性受體相關分子或突變體在自身免疫病干預中的可能作用。
結題摘要
本項目按計畫圍繞Gal-9/Tim-3調控T細胞及天然免疫細胞的分子機制及意義展開。主要探討了Gal-9調控T細胞及天然免疫細胞（DC）的不同機制，Gal-9/Tim-3通路的異常與臨床疾病的關係，Gal-9/Tim-3通路在免疫穩態調控中的作用等內容。截至目前，已經發表標有本項目資助號的SCI文章8篇（見附屬檔案），申請國家發明專利4項，其中1項已經授權（見附屬檔案）。圓滿完成了預定的目標任務。 主要的研究成果有以下幾個方面： 首先是Gal-9結構與功能的關係研究。發現Gal-9N端（Gal-9N）與C端（Gal-9C）儘管都能結合Tim-3，但它們與Tim-3的親和力、結合模式不同；Gal-9N端在激活PI3K-AKT、P38、NF-kB通路、活化DC中的作用均強於Gal-9C端結構域，而Gal-9C端結構域活化NF-kB通路的作用較弱，更易於誘導T細胞凋亡；該研究為基於Gal-9/Tim-3通路特異性干預DC細胞、T細胞的功能奠定了基礎（Li Y, et al. Mol. Immunol. 2011, 48:670，該文章已被Immunity 等雜誌引用近20次）。 其次是發現I型糖尿病患者及炎性腸病患者Gal-9和/或Tim-3的表達顯著降低，而效應性Th細胞亞群的活性顯著升高；干預Gal-9/Tim-3通路能通過影響T細胞的穩態改變自身免疫性疾病的病程，提示該通路在炎症性腸病等自身免疫病干預中具有良好的套用前景（Shi F, et al, Clinical Immunol 2012）。 第三，值得注意的是，我們提出了一個新的Gal-9/Tim-3通路調控天然免疫細胞的模式，既Tim-3在天然免疫中也主要介導負性調控作用，其正常表達是維持天然免疫細胞穩態的關鍵因素（Han G, et al. Front Immunol,2013,49）。 最後我們深入探討了Tim-3/Gal-9信號負性調控天然免疫穩態的機制。發現Tim-3能通過抑制LPS介導的NF-kB活化等信號機制維持巨噬細胞穩態。該研究為探討基於Gal-9/Tim-3通路的免疫損傷性疾病新干預策略奠定了堅實的基礎（Yang X, et al. Journal of Immunology 2013:2068）。 我們還探討了Gal-9/Tim-3通路相關的其它免疫調控機制。
