《TSH在軟骨細胞分化和骨關節炎中的作用及其機制研究》是依託山東大學，由辛瑋擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TSH在軟骨細胞分化和骨關節炎中的作用及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：辛瑋
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
軟骨細胞分化異常是導致骨關節炎(Osteoarthritis, OA)的關鍵環節，對軟骨細胞分化的系統調控的研究日趨重要。已有研究證實TSHR在軟骨細胞表面強表達，且TSH能降低軟骨細胞II型膠原的表達，而TSH能否直接調節軟骨細胞分化尚不清楚。我們的前期工作發現在TSHR基因敲除小鼠中軟骨的退化得到保護；另外II型膠原表達的下降可以通過Ihh/PTHrP信號通路加速軟骨細胞分化，提示TSH可能通過該通路調節軟骨細胞分化。本項目以TSHR基因敲除小鼠、OA模型小鼠、軟骨細胞分化模式株和原代軟骨細胞為研究對象，採取體內與體外相結合、二維和三維培養相補充的策略，利用基因敲除、shRNA轉染、基因晶片等研究方法，多層次、多角度地論證TSH對軟骨細胞分化的調控及其對OA的影響，從機制上著重研究Ihh/PTHrP通路的作用，有助於加深認識TSH在軟骨代謝中的作用，並為OA發生髮展機制的研究提供新思路
結題摘要
亞臨床甲狀腺功能減退（Subclinical hypothyroidism, SCH）患者甲狀腺激素水平正常，但血清促甲狀腺激素（Thyroid-stimulating hormone，TSH）水平升高。據報導，高TSH與甲狀腺功能減退小鼠骨骼發育異常有關。然而，細胞機制尚未完全了解。軟骨細胞分化異常是導致骨關節炎(Osteoarthritis, OA)的關鍵環節，對軟骨細胞分化的系統調控的研究日趨重要。本項目利用成軟骨細胞株、原代軟骨細胞、基因敲除小鼠發現，TSH刺激抑制了體外培養的成軟骨細胞株ATDC5向軟骨細胞分化，同時降低了原代小鼠軟骨細胞的增殖並加速其分化。在分子機制層面，一方面明確了TSH對軟骨細胞分化的影響是Ihh/PTHrP信號通路非依賴性的。另一方面發現，TSH刺激打破了原代軟骨細胞MMP13和ADAMTS5介導的細胞外基質的動態平衡。進一步研究發現，TSH對軟骨細胞分化的調控與其自噬水平有關。TSH刺激降低了原代軟骨細胞的自噬水平，且與mTOR/AMPK信號通路密切相關。同時，自噬相關蛋白p62通過介導NF-κB信號通路影響了TSH刺激原代軟骨細胞炎症因子的分泌。並且我們進一步發現，TSH刺激後PMCs線粒體形態、結構和功能等發生了改變，伴隨著氧化應激升高，糖酵解能力下降。同時我們對TSHR基因敲除鼠進行了骨密度分析和軟骨標誌物表達分析，並進一步明確了TSHR敲除對小鼠關節退行性病變的保護性作用。該項目的完成為垂體軸和骨骼系統之間的關係提供了直接證據，有助於加深認識 TSH 在軟骨細胞分化中的作用，並為 OA 發生髮展機制的研究提供新思路和治療的新靶點。目前已發表 SCI 收錄論文5篇，其中第一或通訊作者3篇，其他位次2篇，還有一片文章正在撰寫中。培養碩士3名，1名已經畢業，兩名在讀。
