《Foxp1/2/4蛋白家族在骨骼發育和疾病形成過程中的作用研究》是依託上海交通大學，由郭熙志擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Foxp1/2/4蛋白家族在骨骼發育和疾病形成過程中的作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：郭熙志
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
骨骼系統是人體主要起結構支持和貯藏功能的重要器官。骨骼由成骨和軟骨構成，主要包括三種類型的細胞：成骨中的成骨細胞和破骨細胞，以及軟骨中的軟骨細胞。Foxp1/2/4是Forkhead 蛋白家族的一組重要轉錄因子，參與多個器官的發育過程。我們的研究首次發現，Foxp1/2/4這3個轉錄因子在骨骼發育中成骨前體細胞中有冗餘性表達；轉基因小鼠軟骨細胞中過表達Foxp4，會導致軟骨細胞肥大化分化或者成骨細胞分化受到抑制。我們將繼續通過軟骨細胞或者成骨細胞特異啟動子驅動的轉基因小鼠或基因敲除小鼠，在相關細胞中上調或阻斷Foxp1/2/4的表達，分析Foxp1/2/4轉錄因子對骨骼發育和相關疾病形成的整局頌作用機制，為這些疾病的早期診斷、預防及治療打下基礎。
結題摘要
在軟骨內骨化過程中，成骨細胞和軟骨細胞的誘導和分化受到付槓殃境許多轉錄因子的調控。這些轉錄因子包括轉錄抑制子和轉錄激活子，其中轉錄激活子對成骨細胞的發育主榆應調控已經有很多重大的研究進展，而轉錄抑制子對成骨細胞的霸鴉希發育調控的研究較少。本研究發現Foxp亞家族成員中的Foxp1/2/4這三個轉錄因子在軟骨內骨化過程中有特異的表達。骨骼發育的早期，Foxp1/2/4的表達特異性的限制在軟骨膜中的間充質祖細胞和成骨前體細胞中，與Runx2的表達部分重合。 為了進一步分析Foxp1/2/4這三個基因在軟骨內骨化過程中的功能，本課題首先構建了過表達Foxp1/2/4基因的轉基因小鼠。構建的Col2- Foxp1、Col2- Foxp2和Col2- Foxp4轉基因小鼠，由於骨骼缺陷導致其出生致死。對轉基因小鼠的長骨進行分析發現，軟骨細胞的肥大化和成骨細胞的分化也都被抑制。進一步利用Col2-Cre或者Prx1-Cre在小鼠體內單個或組合敲除Foxp1/2/4這三個基因。敲除小鼠的個體變小，四肢變短，其中組合敲除Foxp1/2/4基因的小鼠表型更嚴重，其頭骨和脊椎骨也有缺陷。並且Foxp1/2/4基因成員之間在功能上起著協同作用，隨著敲除的等位基因的增加，小鼠的表型更加嚴重。通過對胚胎期的長骨分析表明，敲除Foxp1/2/4導檔拜烏屑致軟骨膜中的間充質祖細胞向成骨細胞的分化，以及成骨細胞的成熟和礦化都提前，並且成骨前體細胞的增殖增加。同時，生長板中軟骨細胞的增殖減少、凋亡增加，並且其肥大化延遲。在分子機制上，本研究發現Foxp1/2/4能通過與Runx2相互作用形成一個複合體，從而抑制Runx2的轉錄活性。因此，Foxp1/2/4與Runx2的相互作用，能部分解腳頁釋Foxp1/2/4對軟骨膜中成骨細胞的分化調節作用。 綜上所述，本研究首次詳細的分析了轉錄抑制因子Foxp1/2/4在軟骨內骨發育過程中的表達譜，並研究了Foxp1/2/4在軟骨內骨發育過程中的功能和其作用機制。研究結果表明Foxp1/2/4形成一個複合體抑制子，調節中軟骨膜中成骨細胞的分化和生長板中軟骨細胞的肥大。本研究拓展了我們對轉錄抑制因子在軟骨內骨化過程中的阿婆嘗調控作用的認識，對軟骨內骨化過程的機制研究具有重要意義。
