《CXCL16/CXCR6在類風濕關節炎發病中的作用及其機制研究》是依託北京大學，由劉湘源擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CXCL16/CXCR6在類風濕關節炎發病中的作用及其機制研究
- 項目負責人：劉湘源
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
趨化因子CXCL16及其受體CXCR6與類風濕關節炎(RA)的炎症和骨破壞密切相關。其通過趨化T細胞參與RA的發病，而有關其參與RA的滑膜炎症及骨質破壞的機制尚不清楚。本研究通過分離培養RA患者及膠原誘導性關節炎(CIA)小鼠的T細胞、成纖維細胞樣滑膜細胞(FLS)和破骨細胞前體細胞,研究CXCL16/CXCR6在T細胞和FLS增殖以及破骨細胞分化過程中的作用及其可能的機制；利用CXCL16轉基因以及基因敲除鼠誘導CIA，進一步驗證CXCL16在CIA關節炎症及骨破壞中的作用；並通過建立CXCL16高表達及低表達細胞系，從分子和細胞水平探討其是否通過Akt, MAPK和NF-κB等信號傳導通道參與破骨細胞分化過程。通過以上研究深入探討CXCL16/CXCR6在RA滑膜炎症和骨破壞調控中的分子機制，為RA的基礎研究和免疫治療提供新的理論和實驗依據。
結題摘要
CXCL16/CXCR6在類風濕關節炎（RA）的發生髮展過程中發揮了重要作用。我們研究發現RA患者滑膜組織中CXCL16/CXCR6表達水平明顯高於OA患者滑膜組織，CXCL16可活化RA成纖維樣滑膜細胞（FLS）胞內STAT3、p38及Erk信號通路，並可增加RANKL表達水平。但CXCL16對RANKL誘導的破骨細胞分化並無影響，且不改變細胞表面RANKL的受體RANK的表達。RANKL可通過JAK2/STAT3通路降低Raw264.7細胞CXCR6的表達，且下調CXCL16介導的Raw264.7細胞遷移及粘附功能。我們推測，細胞表面CXCR6的表達降低，可影響破骨細胞的遷移和粘附。下調CXCL16/CXCR6可能對破骨細胞分化過程產生影響。此外，我們首次證實JAK2/STAT3抑制劑AG490可抑制Raw264.7細胞增殖及其細胞周期分布，並可通過阻止RANKL誘導的TRAP、RANK表達上調和Emr1、CD11b 表達下調以及降低RANKL誘導的NFATc1表達和Ser727-STAT3磷酸化來顯著抑制RANKL誘導的破骨細胞分化過程。這一發現預示AG490可能成為骨破壞性疾病，包括類風濕關節炎，治療上的新選擇。
