《IL-33 在類風濕關節炎發病中作用機制的實驗研究》是依託北京大學，由穆榮擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IL-33 在類風濕關節炎發病中作用機制的實驗研究
- 項目負責人：穆榮
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
IL-33是一種新近發現的細胞因子，其生物功能尚不明確。該因子主要表達於滑膜細胞的胞核內，具有潛在的核因子樣作用；同時，IL-33還可釋放至細胞外。近期研究發現，IL-33在類風濕關節炎（RA）患者外周血、滑液及滑膜細胞中均特異性地異常增多，並與病情輕重、特異性自身抗體滴度等臨床指標相關。此外，有研究證明IL-33是多種RA動物模型發病的關鍵分子，但其機制不清楚。本研究將就IL-33對RA滑膜炎症的產生和骨破壞的影響這一關鍵問題，以RA患者滑膜組織和小鼠膠原誘導關節炎（CIA）模型為平台，採用小干擾RNA（siRNA）基因敲低手段，通過同時阻斷IL-33的核因子樣作用和外分泌，分別從體內和體外等多方面探索IL-33在RA中的分子和細胞水平的作用機制，為尋找新的RA特異性治療靶點提供實驗依據。
結題摘要
類風濕關節炎（RA）是一種以關節滑膜炎和骨破壞為病理基礎的自身免疫病，細胞因子IL-33及其受體ST2在RA患者的滑膜組織中均過量表達，且主要表達於成纖維樣滑膜細胞(FLS)，但其作用機制不明確。FLS是介導關節破壞及滑膜炎症的主要效應細胞。本課題組在前期研究的基礎上，主要研究發現包括： 1、分別檢測RA與患者血清及關節滑液中IL-33及其游離受體sST2的水平，發現① RA患者血清和關節液中IL-33水平顯著高於作為對照組，但血清中IL-33水平顯著高於關節滑液中的水平。②關節液IL-33的水平與RA臨床特徵的聯繫更顯著，與RA疾病活動度及自身抗體的水平顯著相關。提示IL-33在RA的病理過程中起到重要的作用。 2、通過HapMap資料庫確定IL-33相關SNP位點進行驗證，發現①rs7044343的CC基因型與RA相關，尤其是ACPA陰性的RA。②rs7044343位點為CC的RA患者具有更低的血清IL-33水平。提示rs7044343 CC基因型可能下調RA中IL-33的表達，對RA有保護性作用。 3、分別用IL-33轉基因鼠和野生組C57BL/6J小鼠構建CIA模型，結果發現IL-33轉基因組和野生組的CIA發病時間相似，但轉基因組的發病率明顯高於野生組，關節炎臨床評分也顯著高於野生組。IL-33轉基因鼠的骨破壞加重。 4、採用siRNA敲低手段，阻斷RA患者滑膜組織中IL-33的表達。結果發現siRNA抑制FLS IL-33的表達後可下調FLS IL-6，IL-8，MMP2，MMP3，MMP9及MCP-1 mRNA和蛋白的表達，並明顯降低FLS活化侵襲及增殖的能力。此外，sST2蛋白亦可抑制RA FLS的IL-33和IL-1β表達。 本課題從多角度研究了IL-33在類風濕關節炎發病中的作用,為發現類風濕性關節炎免疫治療的新途徑奠定了基礎。本項目已完成論文4 篇,包括英文論文 3 篇，中文論文1篇。參加學術會議多次，獲國際學術獎勵 1 次。課題組培養博士研究生2 名,碩士研究生 1 名。達到了預期研究目標。
